Разрешение воспаления при спортивных травмах, Часть 1 – НОВОСТИ ИЗ МИРА НАУКИ:Направить воспалительный процесс в здоровое русло

Воспаление, как правило, является ключевым аспектом патофи-зиологии заболеваний опорно-двигательного аппарата. Если еще несколько лет назад считалось, что воспалительный процесс автоматически стихает после устранения триггера, то теперь
стало понятно, что разрешение воспаления – это активный, тонко настроенный процесс. Последние исследования не только углубляют наше понимание клеточных механизмов, участвующих в разрешении воспаления, но и дают ценные сведения о том, как можно поддержать естественный процесс с помощью фармакологических средств. Профессор Оливер Верц, заведующий кафедрой фармацевтической/медицинской химии Института фармации Университета имени Фридриха Шиллера в Йене, подчеркивает: «Хроническое воспаление, даже легкое, играет ключевую роль в широком спектре заболеваний. К ним относят-ся не только рак, нарушения обмена веществ и аутоиммунные
заболевания, но и заболевания костей, мышц и сухожилий, например тендинопатия или хронические боли в спине.»

Острая фаза и хроническое воспаление

Начало воспаления провоцируется механическим или метабо-лическим повреждением тканей, например, в результате инфекции, воздействия аллергенов или травмы опорно-двигательного аппарата. Повреждение тканей приводит к притоку иммунных клеток, таких как полиморфноядерные нейтро-фильные лейкоциты (ПМНЛ), или, сокращенно, нейтрофилы, а также моноциты и макрофаги. Макрофаги M1, в частности, способствуют острому воспалительному ответу, выделяя про-воспалительные липидные медиаторы, такие как лейкотриены и простагландины.¹
Эти вещества-мессенджеры вызывают боль и лихорадку. Кроме того, они повышают проницаемость сосудов, образование про-воспалительных цитокинов и способствуют миграции фагоци-тов. Они также способствуют высвобождению протеаз и реак-
тивных форм кислорода (ROS). В долгосрочной перспективе это может привести к хроническому воспалению и дисфункцииорганов.¹

Поздняя фаза и разрешение воспаления

Верц заявляет: «Активное разрешение острого воспаления имеет решающее значение для предотвращения неблагоприятных исходов и содействия гомеостазу и регенерации тканей.» Ключевую роль в этом процессе играют разрешающие воспаление макрофаги М2. Они также выделяют липидные медиаторы, известные как специализированные проразрешающие медиа- торы (СпРМ), например, липоксины, резолвины, марезины и
протектины.¹
СпРМ, в свою очередь, подавляют миграцию нейтрофилов и высвобождение провоспалительных цитокинов. Они также способствуют удалению клеточного детрита и апоптотических клеток (эффероцитозу) и уничтожению патогенов. Таким обра-зом, СпРМ способствуют заживлению ран, регенерации тканей,обезболиванию и защите органов.¹

Рис. 1: Tr14 (Траумель) увеличивал уровень СпРМ по сравнению с медиаторами,
индуцируемыми ЦОГ, в модели у мышей (адаптировано из Jordan PM et al. 2021).⁶

Рис. 2: Tr14 (Траумель) сокращал интервал разрешения воспаления в модели у
мышей (адаптировано из Jordan PM et al. 2021).^a,6

Переключение класса липидных медиаторов

Переход от провоспалительных к разрешающим воспаление медиаторам в ходе воспаления также известен как «переключение класса липидных медиаторов». «Это переключение представляется необходимым для прекращения и разрешения
воспаления, а также для запуска процесса регенерации», – объясняет Верц.
Предшественниками для биосинтеза липидных медиаторов являются ненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота, докозагексаеновая кислота (ДГК) и эйкозапентаеновая кислота (ЭПК). Циклооксигеназа (ЦОГ) превращает их в
простагландины, а 5-липоксигеназа (5-ЛОГ) – в лейкотриены. Липоксигеназы, особенно 12- и 15-ЛОГ, также играют ключевую роль в синтезе СпРМ.

Действие классических противовоспалительных препаратов

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен, вмешиваются в этот процесс, ингибируя ЦОГ-1 и -2, тем самым подавляя образование простагландина Е2 (ПГЕ2). «ПГЕ2 оказывает различное воздействие, которое
зависит от рецептора, типа ткани и фазы воспаления», – говорит Верц. В острой фазе ПГЕ2, как правило, способствует развитию воспаления, в то время как в поздней фазе он оказывает преимущественно противовоспалительное и способствующее регенерации действие.
«Ингибируя ЦОГ-1 и -2, НПВП также препятствуют разрешению воспаления», – предостерегает эксперт. Он обосновывает это данными исследования на животных, в котором изучалось влияние ингибиторов ЦОГ-1/2 на течение плеврита, вызванного введением каррагинана.² Кроме того, по мнению Верца, ингибирование ЦОГ-1/2 может привести к таким частым побочным эффектам НПВП, как желудочные кровотечения,
почечная недостаточность и нарушения свертываемости крови.

Действие мультитаргетных модуляторов

В рамках своего исследования Верц и его команда сосредоточились на разработке стратегий, стимулирующих выработку эндогенных СпРМ в организме и, в свою очередь, стимулирующих переключение класса липидных медиаторов, необходимое для регенерации. Основное внимание они уделяли так называемым «мультитаргетным модуляторам». В первую очередь эт натуральные вещества, которые модулируют множество ферментов, рецепторов и/или ионных каналов, участвующих в различных сигнальных путях воспаления.
«Они разработаны таким образом, чтобы специально способствовать разрешению воспаления без оказания иммуносупрессивного действия и без подавления защитного механизма воспаления. На молекулярном уровне они часто модулируют активность и экспрессию ферментов таким образом, что провоспалительные медиаторы подавляются, а образование проразрешающих медиаторов стимулируется», – поясняет Верц. Часто наблюдаются аддитивные или синергетические эффекты. Верц приводит несколько примеров мультитаргетных модуляторов, в случае которых была экспериментально продемонстрирована индукция переключения класса липидных медиаторов:
босвеллиевые кислоты из ладана (ацетил-11-кето-b-босвеллиевая кислота; AKBA), каннабиноиды и целастрол из плодов трифолиаты Вильфорда (Tripterygium wilfordii).^3-5

Доказательства эффективности натурального лекарственного средства

Хотя вышеупомянутые природные вещества еще не одобрены для лечения пациентов, Траумель^® S (Traumeel^® S;Tr14) является доступным в настоящее время натуральным лекарственным средством, которое продемонстрировало сопоставимые эффекты. Tr14 содержит в общей сложности 14 активных ингредиентов растительного и минерального происхождения, включая арнику, гамамелис, эхинацею, календулу и окопник.
Эффективность Tr14 была исследована в рандомизированном трехгрупповом, поисковом параллельном исследовании с контролем по носителю на модели in vivo у мышей с зимо-
зан-индуцированным перитонитом. В этом исследовании, по сравнению с контрольным инертным наполнителем, натуральное лекарственное средство достигло следующих результатов:⁶

• значительное увеличение выработки резолвинов, как в ранней фазе разрешения (через 24 часа), так и в поздней фазе разрешения воспаления (через 15 дней)
• через 24 часа значительно увеличилась выработка СпРМ в сравнении с ЦОГ-индуцированными провоспалительными медиаторами (см. рис. 1)
• значительное снижение количества нейтрофилов через восемь часов
• сокращение интервала разрешения воспаления на 5,9 часа (см. рис. 2)
• значительное увеличение количества макрофагов, участвующих в эффероцитозе, через четыре часа
• тенденция к повышению способности к эффероцитозу (см. рис. 3).

Доказательства того, что Tr14 способствует разрешению воспаления, были также обнаружены в исследовании in vitro с использованием человеческих макрофагов M2, подвергшихся воздействию бактерии Staphylococcus aureus. Это показало повышенное образование СпРМ, включая резолвины, когда Tr14 применялся до поляризации макрофагов, полученных из моноцитов (MDMs).⁶

Верц делает следующий вывод о натуральном лекарстве: «Tr14 ускоряет разрешение воспаления. Хотя он не подавляет образование простагландинов, он способствует бразованию СпРМ, но без типичных побочных эффектов, ассоциированных с НПВП.»

Рис. 3: Tr14 (Траумель) приводил к усилению эффероцитоза^b в модели у мышей (адаптировано из Jordan PM et al. 2021).⁶

^a Интервал разрешения (Ri) – это разница во времени между максимальным количеством (Tmax) и 50-процентным снижением (T50) ПМНЛ.
^b Измерение интенсивности флуоресценции макрофагов через 4 ч после эффероцитоза флуоресцентно-меченых ПМНЛ; процентное увеличение.

Ссылки:
1. Sansbury BE, Spite M. Circ Res 2016;119(1):113–130.
2. Gilroy DW et al. Nat Med 1999;5(6):698–701.
3. Börner F et al. Adv Sci (Weinh) 2023;10(6):e2205604.
4. Pace S et al. Pharmacol Res 2021;167:105556.
5. Peltner LK et al. Cell Chem Biol 2023;30(12):1508–1524.e7.
6. Jordan PM et al. Pharmaceuticals (Basel, Switzerland) 2021;14(11):1123.

Скачать всю серию