Innere Uhr der Leber steuert die tägliche Triglyceridsekretion

Eine neue Studie zeigt einen bisher unbekannten zirkadianen Mechanismus des Transports von Triglyceriden aus der Leber auf, der für die Behandlung steatotischer Lebererkrankungen von Bedeutung sein könnte.

Täglich gibt die Leber in Transportpartikel verpackte Lipide in den Blutkreislauf ab, um den Körper mit Energie zu versorgen und Herz, Muskeln und andere Organe während der aktiven Tagesstunden zu unterstützen. Dies geschieht nicht willkürlich: Wie viele physiologische Prozesse folgt auch dieser tägliche Prozess einem präzisen Rhythmus, der mit der inneren Uhr des Körpers synchronisiert ist. Doch welches molekulare Signal gibt der Leber den Hinweis, dass es Zeit für die Triglyceridsekretion ist?

Eine neue Studie des Salk Institute liefert eine überraschende Antwort auf diese Frage: Das Startsignal gibt Fibroblasten-Wachstumsfaktor 1 (FGF1), ein Protein, dessen Produktion in der Leber einem Tagesrhythmus folgt und so die tägliche Freisetzung von Fett aus der Leber steuert. Anders ausgedrückt: Die Leber nutzt FGF1-Signale, um die Triglyceridsekretion zeitlich so zu steuern, dass Gewebe wie Herz und Muskeln mit Energie versorgt werden, wenn diese sie am dringendsten benötigen. Wenn FGF1 fehlt, lagert sich Fett in der Leber ab und begünstigt die Entstehung einer Stoffwechseldysfunktion-assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD).

Die Ergebnisse, kürzlich veröffentlicht in „Nature Communications“, geben Aufschluss darüber, wie die Triglyceridsekretion  der Leber in einem gesunden Organismus reguliert wird und was bei MASLD und anderen Stoffwechselstörungen schiefgeht. „Wir wussten, dass der Fettstoffwechsel der Leber einem zirkadianen Rhythmus folgt, aber die molekularen Mechanismen, die diese innere Uhr mit der Triglyceridsekretion verbinden, waren unklar“, erklärt Studienleiter und Co-Autor Ronald Evans, Professor und Inhaber des March of Dimes-Lehrstuhls für Molekulare und Entwicklungsbiologie am Salk Institute. „FGF1 erwies sich als wichtiger Zeitgeber – ein Signal, das die Leber nutzt, um zu koordinieren, wann und wie viel Fett sie abgibt.“

Das Team des Salk Institute, geleitet von den beiden Erstautoren Dr. Benan Pelin Sermikli und Dr. Sihao Liu, zeigte, dass FGF1 ein Produkt der inneren Uhr der Leber ist – auch ohne Kopplung an Zeiten der Nahrungsaufnahme und mit den Tageszeiten zusammenhängende Lichtreize steigt die FGF1-Konzentration an und fällt ab. FGF1 bindet an einen Rezeptor auf der Oberfläche von Leberzellen und löst so eine Kettenreaktion im Zellinneren aus. Überraschenderweise beeinflusst diese auch ein Protein, das normalerweise als zellulärer Stress-Sensor bekannt ist und der Leber signalisiert, Fett zu speichern oder ins Blut abzugeben.

Kein Notsignal, sondern Teil des normalen Tagesrhythmus

„Das hatten wir nicht erwartet“, sagt Sermikli, der Postdoktorand in Evans’ Labor ist. „Wir sind es gewohnt, diesen zellulären Sensor als Notsignal zu betrachten. Ihn nun als Teil eines normalen Tagesrhythmus aktiviert zu sehen, verändert unser Verständnis seiner Rolle für die Stoffwechselgesundheit.“ Um die Auswirkungen des Fehlens von FGF1 zu untersuchen, schaltete das Team das Protein gezielt in der Leber aus. Der Tagesrhythmus der Triglyceridsekretion ging verloren, was in Mausmodellen zu Fettansammlungen und einer beschleunigten Krankheitsentwicklung führte. Darüber hinaus führte die erneute Gabe von FGF1 bei bereits bestehender MASLD zu einem Stillstand des Krankheitsverlaufs. Die Ergebnisse verdeutlichen den Wissenschaftlern zufolge ein grundlegendes Prinzip: Die Identifizierung der molekularen Signale, die die normale Physiologie steuern – in diesem Fall den Tagesrhythmus der Triglyceridsekretion aus der Leber –, kann neue Schwachstellen der Erkrankung aufdecken und Ansätze für zukünftige Therapien liefern.

„Diese Studie baut auf der sich entwickelnden Vorstellung von FGF1 als systemischem Lipidtransporter auf“, sagt Michael Downes, leitender Wissenschaftler in Evans’ Labor und einer der Koautoren. Die Arbeit könnte auch dazu beitragen, zu erklären, warum Störungen des zirkadianen Rhythmus – beispielsweise durch Schichtarbeit oder chronischen Schlafmangel – mit Stoffwechselerkrankungen in Verbindung gebracht werden. Jeder aufgedeckte Mechanismus, so die Auffassung der Studienautoren, bringt die Forschung Therapien näher, die nicht nur auf der Linderung von Symptomen, sondern auch auf den grundlegenden biologischen Mechanismen der Fettregulation im Körper basieren. (ac)