Kombinationstherapie gegen fortgeschrittenes Urothelkarzinom in USA zugelassen – nicht nur bei Platin-Unverträglichkeit

Am 15.12.2023 hat die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Kombinationstherapie aus Enfortumab-Vedotin-ejfv und Pembrolizumab für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom zugelassen.

Die FDA hatte dieser Kombination zuvor eine beschleunigte Zulassung für Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom erteilt, für die eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nicht infrage kommt.

Enfortumab-Vedotin ist ein Konjugat aus einem Antikörper (Enfortumab) gegen Nectin-4 und einem Zytotoxin (Vedotin). Nectin-4 wird bei Blasenkrebs stark exprimiert, sodass der Wirkstoff hier bindet und das Zellgift seine Wirkung entfalten kann. Pembrolizumab ist ein Checkpoint-Inhibitor, der die Immunreaktion des Körpers gegen den Blasenkrebs verstärkt.

Die Wirksamkeit der Kombination wurde in der Studie EV-302/KN-A39 (ClinicalTrials.gov-Kennung NCT04223856) bewertet, einer offenen, randomisierten Studie mit 886 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die zuvor keine systemische Therapie gegen die fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten. Die Studie wurde Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Enfortumab-Vedotin-ejfv mit Pembrolizumab oder eine platinbasierte Chemotherapie (Gemcitabin mit entweder Cisplatin oder Carboplatin). Die zufällige Zuordnung wurde nach Cisplatin-Eignung, Expression des Programmed Cell Death 1 Ligand 1 und Vorhandensein von Lebermetastasen stratifiziert.

Überleben fast verdoppelt

Die wichtigsten Messgrößen für die Wirksamkeit waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), bewertet durch eine verblindete, unabhängige zentrale Überprüfung. Statistisch signifikante Verbesserungen sowohl des OS als auch des PFS wurden für Enfortumab-Vedotin-ejfv mit Pembrolizumab im Vergleich zu einer platinbasierten Chemotherapie nachgewiesen. Der OS-Median lag bei 31,5 Monaten (95%-Konfidenzintervall [KI] 25,4 bis nicht schätzbar) für Patienten, die Enfortumab-Vedotin-ejfv mit Pembrolizumab erhielten, und bei 16,1 Monaten (95%-KI = 13,9–18,3 Monate) für diejenigen, die eine Platin-basierte Chemotherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,47; 95%-KI 0,38–0,58; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 12,5 Monate (95%-KI 10,4–16,6) für Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, und 6,3 Monate (95%-KI = 6,2–6,5 ) für Patienten unter platinbasierter Chemotherapie (HR 0,45; 95%-KI 0,38–0,54; p<0,0001).

Die häufigsten Nebenwirkungen (bei ≥20 % der Patienten), einschließlich Laboranomalien, bei Patienten, die Enfortumab Vedotin-ejfv mit Pembrolizumab erhielten, waren Hautausschlag, periphere Neuropathie, Müdigkeit, Juckreiz, Durchfall, Alopezie, vermindertes Gewicht, geringerer Appetit, Übelkeit, Verstopfung, Geschmacksstörung, Miktionsstörung, Infektionen des Magen-Darm-Traktes, trockenes Auge, erhöhte Werte für Aspartataminotransferase, Alaninaminotransferase, Lipase, Kreatinin, Glucose, Harnsäure und Kalium sowie verminderte Werte für Lymphozyten, Neutrophile, Blutplättchen. Hämoglobin, Albumin, Phosphat, Natrium und Kalium.

(FDA/ms)