Laborgenerierte Hautorganoide als Modell für kutane Mikrovaskulatur

Laborgezüchtete Hautorganoide können komplexe Blutgefäßnetzwerke bilden, auf Entzündungsreize reagieren und verletzte Gefäße erneuern. Das eröffnet neue Perspektiven für die regenerative Medizin und Gefäßforschung.

Forschende des Brigham and Women’s Hospital in Boston (USA) konnten nachweisen, dass einzelne Blutgefäßzellen, die in den frühesten Stadien von laborgewachsenen Hautorganoiden auftreten, die Fähigkeit besitzen, komplexe mikrovaskuläre Netzwerke zu bilden, die im Laufe der Zeit wachsen und reifen. Diese selbstorganisierenden Strukturen funktionieren ähnlich wie diejenigen in nativer menschlicher Haut, da sie angemessen auf Substanzen reagieren können, die unser Körper während einer Entzündung freisetzt, und sich nach einer Verletzung erneut ausbilden.

Die Studie im Fachjournal „The American Journal of Pathology“ ist die erste, die mit diesem System mikrovaskuläre Antworten auf inflammatorische Stimuli und Verletzungen zeigt, was wichtige Implikationen für das Verständnis der entscheidenden Rolle von Hautblutgefäßen in Entzündung, Reparatur, Regeneration und Alterung hat.

„Vor einigen Jahren entwickelten Forschende am Boston Children’s Hospital ein innovatives Verfahren, bei dem Stammzellen verwendet wurden, um haarbildende menschliche Haut in der Kulturschale zu erzeugen, was einen bedeutenden Fortschritt in den Bereichen Hautbiologie und regenerative Medizin darstellte“, sagt der leitende Untersucher der aktuellen Studie, Dr. George F. Murphy vom Brigham and Women’s Hospital. „Als Hautpathologen und Stammzellbiologen wollten wir diese Haut-Organoide – so nennt man solche kleinen, sich selbst organisierenden multizellulären Systeme, die viele der anatomischen Merkmale und biologischen Funktionen eines im Körper wachsenden Organs nachbilden – in unserem Labor nutzen, um Hautentwicklung und -erkrankungen zu untersuchen.“

Komplexe Organoide mit vaskulären Endothelzellen

Die Forschenden stellten fest, dass sich vaskuläre Endothelzellen bereits sechs Tage nach Beginn des Organoid-Differenzierungsprozesses entwickeln und über Monate bestehen bleiben. Sie entdeckten, dass Hautorganoide mehrere Moleküle produzieren, die wichtig für die Initiierung und Aufrechterhaltung des Wachstums kleiner Blutgefäße sind, und dass, wenn die Organoide weiter an Größe und Komplexität zunehmen, ihre Gefäße ebenfalls reifen und nach und nach von muralen Zellen umgeben werden, die sie stützen und stabilisieren – ähnlich wie in nativer menschlicher Haut.

Molekulare Auslöser von Entzündung veranlassten die Hautorganoide, ihre Blutgefäße und umliegenden Gewebe zu aktivieren, sodass Proteine exprimiert wurden, die für das Homing von Immunzellen (das Lenken von Immunzellen an den Infektionsort) und ihre Funktion in entzündetem Gewebe notwendig sind. Diese Auslöser führten zudem zur Freisetzung weiterer inflammatorischer Mediatoren aus den Organoiden selbst. Schließlich zeigten die Forschenden, dass sich die Blutgefäße der Hautorganoide nach traumatischen Verletzungen durch scharfe Objekte erneut ausbilden können.

Venen und Lymphgefäße fehlen

„Wir fanden es bemerkenswert, dass die Gefäße der Hautorganoide ein molekulares Muster kleiner Arterien, jedoch nicht von Venen oder Lymphgefäßen zeigten. Damit ähnelt dieses System der nativen menschlichen Haut in vielerlei Hinsicht stark, bleibt aber dennoch unvollkommen. Dennoch ist eine Mikrovaskulopathie, die kleine Arteriolen betrifft, wie sie bei Diabetes auftritt, eine potenziell fruchtbare zukünftige Anwendung für unser Modell. Unsere Ergebnisse eröffnen spannende Möglichkeiten, zusätzliche Faktoren zu erforschen, die die vaskuläre Entwicklung in der Haut steuern, während wir das System weiter verfeinern“, erläutert Erstautor Dr. Anthony R. Sheets vom Brigham and Women’s Hospital, Boston.

Die National Institutes of Health (NIH) und die Food and Drug Administration (FDA) haben vor Kurzem Initiativen angekündigt, die die Entwicklung ausgefeilter Modelle unterstützen sollen, die menschliche Erkrankungen genauer abbilden. Diese Arbeit trägt zum Übergang weg von Tiermodellen bei, indem sie die funktionellen Ähnlichkeiten zwischen aus Stammzellen gewonnenen Hautorganoiden und nativer menschlicher Haut aufzeigt.

Neues Modell zur Untersuchung kutaner Blutgefäße

Insgesamt legen die Ergebnisse der Studie nahe, dass das Hautorganoid-System genutzt werden kann, um die Signalwege weiter zu untersuchen, die das Wachstum und die Funktion von Hautblutgefäßen in Gesundheit und Krankheit steuern. Die therapeutische Modulation dieser Signale kann künftig potenziell dazu beitragen, entzündliche Hauterkrankungen zu behandeln und die Heilungsfähigkeit bei Patienten mit chronischen Wunden wiederherzustellen.

Murphy fasst zusammen: „Unsere Arbeit liefert ein neuartiges Modell zur Untersuchung von Gefäßpathologie in vitro innerhalb eines räumlich intakten dreidimensionalen Mikromilieus. Die Fähigkeit, nun ex vivo die Bildung, Physiologie und Pathologie kritisch wichtiger kutaner Blutgefäße im Umfeld eines intakten Gewebemikromilieus zu untersuchen, ist potenziell transformativ für das Verständnis der Pathobiologie unseres größten und wichtigsten Schutzorgans.“ (ins)