Langerhans-Zellen steuern die Hauterneuerung

Ein Regelkreis verbindet die Hautmikrobiota über Langerhans-Zellen mit epidermalen Stammzellen. In Mausmodellen führte seine Störung zu übermäßiger Zellvermehrung, unvollständiger Differenzierung und einer geschwächten Hautbarriere.

Als zuverlässiger Schutz des Körperinneren muss die Haut rasch auf Stressoren aus der Außenwelt reagieren und anschließend in ihren Ausgangszustand zurückkehren, um ihre alltäglichen Funktionen aufrechtzuerhalten. Diese flexible Reaktion koordinieren epidermale Stammzellen. Sie erzeugen spezialisierte Hautzellen, die zur Oberfläche wandern und die darüberliegenden schützenden Schichten bilden, die an die Oberfläche gelangen, und erhalten zugleich einen jederzeit verfügbaren Vorrat neuer Stammzellen.

Kommunikation zwischen Hautoberfläche und Stammzellen

Die Mechanismen, die diesen kontinuierlichen Zellfluss regulieren, waren lange ungeklärt. Nun haben Forschende der Rockefeller University in New York (USA) einen Regelkreis entdeckt, der die Hautoberfläche über Langerhans-Zellen mit den Stammzellen verbindet und deren Aktivität reguliert. Die Zellfortsätze der Langerhans-Zellen durchziehen die Epithelschichten und übertragen Signale zwischen Hautoberfläche und Stammzellen. Die Arbeitsgruppe veröffentlichte ihre Ergebnisse in „Science“.

„Dieser Regelkreis wirkt wie ein Rheostat, der die Reaktion der Stammzellen auf die Umwelt an der Hautoberfläche kontinuierlich fein abstimmt“, sagt Erstautorin Anita Gola vom Robin Chemers Neustein Laboratory of Mammalian Cell Biology and Development der Rockefeller University in New York. „Langerhans-Zellen nehmen Signale von Mikroorganismen an der Hautoberfläche auf und signalisieren den Stammzellen über chemische Botenstoffe, ob sie neue Stammzellen produzieren oder Zellen zur Differenzierung veranlassen müssen.“

„Im Wesentlichen fungieren Langerhans-Zellen als Vermittler, um die Interaktionen zwischen Wirt und Mikroorganismen zu regulieren, und arbeiten zugleich mit den Stammzellen zusammen, um die Integrität der Hautbarriere und die Produktion antimikrobieller Peptide aufrechtzuerhalten“, sagt Prof. Elaine Fuchs von der Rockefeller University.

Zwei Zelltypen als Kandidaten

Das Labor von Fuchs hat bereits epidermale Regelkreise entdeckt, die bei akuter Entzündung und Wundheilung aktiv sind und es der Haut ermöglichen, epigenetische Erinnerungen an frühere Erfahrungen auszubilden und zu bewahren. In der aktuellen Arbeit suchten die Forschenden nach einem weiteren, bislang unbekannten Mechanismus: einem Kommunikationssystem, das epidermale Stammzellen mit Signalen von Mikroorganismen an der Körperoberfläche verbindet und dynamische Reaktionen auf sich ständig verändernde Umweltfaktoren ermöglicht.

Sie vermuteten, dass das Signalnetzwerk benachbarte Zellen in der lokalen „Nische“ einbezog – dem zellulären und physischen Umfeld der Stammzellen. Innerhalb dieser Nische kamen in der Mäusehaut nur zwei Zelltypen infrage: dendritische epitheliale T-Zellen (DETC) und Langerhans-Zellen (LC).

Die Forschenden richteten ihr Augenmerk auf die Langerhans-Zellen, die sich in vulnerablen Barrierebereichen wie Haut, Mund und Nase konzentrieren. „Wir wissen, dass Makrophagen im Allgemeinen sehr empfindlich auf ihre lokale Umgebung reagieren und häufig über integrierte Funktionen verfügen, die ihre Nischen erhalten. Deshalb fragten wir uns, ob Langerhans-Zellen, die ihr Leben in anhaltendem Kontakt mit epidermalen Stammzellen verbringen und ihre Dendriten durch die Epithelschichten der Haut hindurch ausstrecken können, über ihre gut bekannten immunologischen Funktionen hinaus zusätzliche Aufgaben bei der Regulation von Stammzellen haben könnten“, sagt Gola.

Prostaglandin E₂ bremst die Stammzellvermehrung

Mit genetischen Ansätzen zur Ausschaltung von Langerhans-Zellen zeigte die Arbeitsgruppe um Fuchs in einer Reihe von In-vivo-Experimenten fest, dass Tiere ohne Langerhans-Zellen eine gesteigerte Proliferation und Differenzierung epidermaler Stammzellen aufwiesen. „Dies deutete darauf hin, dass sich das Stammzellkompartiment unter homöostatischen Bedingungen nicht genau so verhielt, wie es sollte“, sagt Gola. „Das war unser erster entscheidender Beweis.“

Bei der Analyse der Genexpression fiel den Forschenden das Gen Ptgs1 auf: Es wurde in Langerhans-Zellen besonders stark exprimiert, verglichen mit allen anderen hautresidenten Immunzellen. Das Gen kodiert für das Enzym COX-1, das für die Produktion von Prostaglandinen essenziell ist – einer Klasse hormonähnlicher Lipidmediatoren, die an einer Vielzahl zellulärer Funktionen beteiligt sind. In Langerhans-Zellen führte die hohe Expression von COX-1 zu einer hohen Produktion von Prostaglandin E₂ (PGE₂). In den Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten wiesen die Forschenden in epidermalen Stammzellen nur einen Prostaglandinrezeptor nach: EP4, der spezifisch für PGE₂ ist.

Weitere Experimente zeigten, was geschieht, wenn den Stammzellen nicht genügend PGE₂ zur Verfügung steht: „Ohne diese Proliferationsbremse nimmt die Stammzellproliferation zu“, sagt Fuchs. „Ihre Nachkommen schließen die Differenzierung nicht vollständig ab, bevor sie die Hautoberfläche erreichen. Das bedeutet, dass sie die ihnen zugedachten Aufgaben nicht ganz so gut erfüllen können. Es ist, als würde man ein Team von Amateuren mit einer Arbeit betrauen, die professionelle Fachkenntnisse erfordert.“

Gestörte Reifung schwächt die Hautbarriere

Diese unvollständige Differenzierung beeinträchtigte die Hautbarriere und das Zusammenspiel mit der Mikrobiota. „Wir stellten fest, dass unreife Epithelzellen extrem auf harmlose Bakterien reagierten, die normalerweise problemlos auf der Mäusehaut vorkommen“, merkt Gola an. „Außerdem beobachteten wir eine strukturelle Schwächung der Hautbarriere, eine übermäßige Vermehrung verschiedener Arten der ansässigen Bakterien und eine Abnahme der Menge antimikrobieller Peptide, die die Haut produzieren sollte, um eine gesunde Mikrobiota aufrechtzuerhalten.“

Die Anwesenheit von Langerhans-Zellen verhinderte diese negativen Folgen. „Sie sind auf Signale der Mikrobiota an der Oberfläche abgestimmt und passen als Reaktion auf diese Signale die Produktion von PGE₂ und die Menge des Enzyms COX-1 an. Dies bremst die Proliferation epidermaler Stammzellen, indem ein mit der Zellteilung verbundener Signalweg unterdrückt wird“, sagt sie. „Gleichzeitig fördern sie die Produktion differenzierter Zellen.“

„Wir gehen davon aus, dass das System eine gewisse Redundanz aufweist. Es könnte also sein, dass dieser COX-1-Prostaglandin-Regulator mehrere vorgeschaltete Signale integriert“, sagt Gola.

Pathogene und Entzündung im Fokus

„Anita hat diesen Regelkreis auf hervorragende Weise Schritt für Schritt aufgespürt und gezeigt, dass er kontinuierlich fein abgestimmt wird, um auf ein sich ständig veränderndes Spektrum von Stressoren zu reagieren“, sagt Fuchs. „Selbst etwas so Alltägliches wie das Händewaschen könnte diese Art fein abgestimmter Regulation erfordern, damit die Hautbarriere ihre Homöostase aufrechterhalten kann.“

Die Forschenden vermuten, dass dieses System mehrere Signale integrieren könnte, um die lokale Funktionsfähigkeit der Haut aufrechtzuerhalten. Denn der Wechsel zwischen Reaktion und Rückkehr zum Ausgangszustand ist für den Schutz der Hautbarriere wesentlich. Als Nächstes möchte die Arbeitsgruppe um Fuchs untersuchen, wie Langerhans-Zellen auf schädliche Einflüsse wie pathogene Bakterien und Entzündung reagieren. (ins)