MDM2-Inhibitor stärkt T-Zellen gegen Melanomzellen

Ein bereits als Tumorsuppressor bekanntes Protein könnte auch T-Zell-Therapien zugutekommen: Die Aktivierung von p53 verringerte in Laborversuchen Erschöpfungsmerkmale und verbesserte die Funktion gentechnisch veränderter T-Zellen.

Therapien mit gentechnisch veränderten T-Zellen, darunter die CAR-T-Zell-Therapie mit chimären Antigenrezeptoren und die TCR-Therapie mit gentechnisch veränderten T-Zell-Rezeptoren, haben die Behandlung bestimmter hämatologischer Krebserkrankungen grundlegend verändert und werden zunehmend bei soliden Tumoren untersucht. Bei diesen Behandlungen werden einem Patienten Immunzellen entnommen, im Labor genetisch so verändert, dass sie Krebszellen erkennen, und anschließend reinfundiert, um Tumoren anzugreifen.

Trotz ihres Erfolgs zählt die T-Zell-Erschöpfung zu den größten Herausforderungen. Sie tritt auf, wenn Immunzellen nach wiederholtem Kontakt mit Krebszellen allmählich ihre Fähigkeit verlieren, sich zu vermehren und Tumoren anzugreifen. Auch das Herstellungsverfahren kann eine zu rasche Ausreifung der Zellen begünstigen. Dadurch sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass sie langfristig überleben und wirksam bleiben.

Wissenschaftler suchen nach Möglichkeiten, die Funktionsfähigkeit und die krebsbekämpfenden Eigenschaften dieser Zellen länger zu erhalten. Forschende der University of California, Los Angeles (UCLA) konzentrierten sich dabei auf p53 – ein Protein, das vor allem für seine Rolle bei der Verhinderung der Krebsentstehung bekannt ist.

Behandlung menschlicher T-Zellen mit Navtemadlin

Die Arbeitsgruppe untersuchte, ob die vorübergehende Aktivierung von p53, das wegen seiner Rolle bei der Verhinderung der Krebsentstehung häufig als „Wächter des Genoms“ bezeichnet wird, die Entwicklung und Funktion von T-Zellen verbessern könnte. Um den Ansatz zu prüfen, gewannen die Forschenden menschliche T-Zellen und behandelten sie mit Navtemadlin, einem in der klinischen Entwicklung befindlichen Arzneimittel, das das Protein MDM2 hemmt. Dieses hält normalerweise die p53-Spiegel unter Kontrolle. Durch die Hemmung von MDM2 erhöht das Arzneimittel die p53-Aktivität.

Sie verglichen behandelte und unbehandelte Zellen, um zu ermitteln, wie sich das Arzneimittel auf ihre Entwicklung, Energieproduktion und Fähigkeit zur Krebsbekämpfung auswirkte. Zudem veränderte das Team T-Zellen gentechnisch so, dass sie ein auf bestimmten Melanomzellen vorkommendes Protein erkannten, und prüfte in Laborexperimenten, wie wirksam sie Krebszellen abtöteten. Mithilfe spezieller bildgebender Geräte beobachteten die Forschenden die Zellen nahezu sieben Tage lang. Ihre Ergebnisse publizierten sie nun in „Frontiers in Immunology“.

Mehr Gedächtniszellen, weniger Erschöpfungsmerkmale

Sie stellten fest, dass die vorübergehende Aktivierung von p53 während der Herstellung menschlicher T-Zellen dazu beitrug, Zellen mit verbesserter krebsbekämpfender Funktion hervorzubringen. Die behandelten Zellen entwickelten sich mit höherer Wahrscheinlichkeit zu zentralen Gedächtnis-T-Zellen, die besser überleben und sich stärker vermehren können, wenn sie ihrem Ziel erneut begegnen. Sie zeigten zudem weniger molekulare Anzeichen einer Erschöpfung, was darauf hindeutet, dass sie ihre Wirksamkeit möglicherweise länger aufrechterhalten können.

Die Zellen verfügten außerdem über eine größere mitochondriale Reservekapazität und produzierten mit höherer Wahrscheinlichkeit sowohl Interferon-γ als auch Granzym B – zwei wichtige krebsbekämpfende Proteine, die Immunzellen dabei helfen, einen Angriff zu koordinieren und Krebszellen zu zerstören. Beim Test gegen Melanomzellen töteten die mit Navtemadlin hergestellten gentechnisch veränderten T-Zellen die Krebszellen signifikant wirksamer ab als unbehandelte Zellen.

Die behandelten Zellen eliminierten ab etwa 40 Stunden Krebszellen wirksamer und behielten ihren Vorteil während des gesamten Experiments bei. Auch ohne zusätzliches Interleukin-2 zeigten sie eine verbesserte krebsbekämpfende Aktivität. Dieses Protein wird häufig eingesetzt, um das Wachstum und Überleben von T-Zellen zu unterstützen.

Das Team stellte außerdem fest, dass auch die eingesetzte Arzneimittelkonzentration eine Rolle spielte. In niedrigeren Konzentrationen förderte Navtemadlin die Entwicklung gesunder Gedächtnis-T-Zellen, ohne die Gesamtzahl lebensfähiger Zellen wesentlich zu verringern. Höhere Konzentrationen führten hingegen dazu, dass mehr Zellen abstarben. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, die p53-Aktivierung sorgfältig zu kontrollieren.

Perspektive für die T-Zell-Therapie

Die Ergebnisse legen nahe, dass die vorübergehende Aktivierung von p53 während der Herstellung gentechnisch veränderter T-Zellen einen neuen Ansatz zur Verbesserung der Krebsimmuntherapie bieten könnte. Statt eine vollständig neue Behandlung zu entwickeln oder zusätzliche genetische Veränderungen einzuführen, könnte möglicherweise ein Arzneimittel wie Navtemadlin in bestehende Herstellungsverfahren integriert werden, um Immunzellen mit verbesserter krebsbekämpfender Funktion zu erzeugen.

„Dies ist eine der ersten Studien, die p53, eines der am umfassendsten untersuchten Proteine der Biologie, mit der T-Zell-Erschöpfung beim Menschen in Verbindung bringen“, so Dr. Joseph Crompton von der David Geffen School of Medicine der UCLA und Seniorautor der Studie. „Während p53 seit Langem für seine Rolle bei der Verhinderung der Krebsentstehung bekannt ist, legen unsere Ergebnisse nahe, dass es auch eine wichtige Rolle dabei spielen könnte, Immunzellen zu helfen, ihre Fähigkeit zur Krebsbekämpfung aufrechtzuerhalten. Dies eröffnet einen neuen Weg zur Entwicklung wirksamerer Krebsimmuntherapien.“ (ins)