Späte Rezidive durch langsam wachsende Brustkrebszellen?

Forscher haben Brustkrebszellen identifiziert, die einer Therapie widerstehen, indem sie extrem langsam wachsen, anstatt in einen vollständig ruhenden Zustand überzugehen.

Eine neue Studie des Garvan Institute of Medical Research hat einen verborgenen Mechanismus aufgedeckt, der erklärt, warum Brustkrebs viele Jahre nach einer erfolgreichen Behandlung wiederkehren kann. Die in „Nature Communications“ veröffentlichte Forschungsarbeit enthüllte „abtrünnige“ Zellen, die ihre Programmierung ändern, um sich in einem bemerkenswert langsamen Tempo zu teilen; dies bedeutet, dass sie mikroskopisch kleine Tumore bilden können, die in entfernten Organen unbemerkt vor sich hin wachsen und sich der Entdeckung über Jahrzehnte hinweg entziehen.

Die Gefahr des Rückfalls bleibt auch nach Jahren noch real

Diese Forschung widmet sich einer großen Herausforderung für Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem (ER+) Brustkrebs, bei denen die Gefahr eines Rückfalls noch Jahre nach der Erklärung der Krebsfreiheit bestehen bleiben kann. Selbst fünf bis zehn Jahre nach der anfänglichen Hormontherapie entwickeln bis zu 30 Prozent der Patientinnen einen unheilbaren Rückfall – ein Faktor, der maßgeblich zu der Zahl von mehr als 3.300 Frauen beiträgt, die in Australien jedes Jahr an Brustkrebs sterben.

Es ist bekannt, dass Rückfälle durch Krebszellen verursacht werden, die im Knochen oder in anderen Organen schlummern, bevor sie „erwachen“ und Metastasen bilden. Die neue Studie liefert Belege für einen parallelen Mechanismus, über den sich diese „versteckten“ Krebszellen zu Sekundärtumoren entwickeln – Erkenntnisse, die neue Ansätze zur Verhinderung von Metastasen eröffnen könnten.

„Wir sind sehr gut darin geworden, primären Brustkrebs zu behandeln; späte Rückfälle bleiben jedoch eine große Herausforderung“, erklärt Associate Professor Liz Caldon, Laborleiterin am Garvan Institute und leitende Autorin der Studie. „Während wir wissen, dass manche Krebszellen in einen Zustand des vollständigen Winterschlafs verfallen können, haben wir einen wichtigen alternativen Mechanismus charakterisiert, der es den Zellen ermöglicht, während der Behandlung niemals vollständig aufzuhören, sich zu teilen. Stattdessen überleben sie, indem sie im Hintergrund extrem langsam wachsen – bis aus einem winzigen Pünktchen ein kleiner Kieselstein geworden ist.“

Auch wenn diese Krebszellen nur langsam wachsen, sind sie alles andere als harmlos. Sobald diese „Mikrometastasen“ – winzige Sekundärtumore – die Nachweisgrenze überschreiten oder ein lebenswichtiges Organ wie das Gehirn oder die Knochen beeinträchtigen, können sie zu einem lebensbedrohlichen Rückfall führen, der bekanntermaßen äußerst resistent gegenüber Chemotherapien ist.

„Lange Zeit war die Vorstellung, dass extrem langsam wachsende Zellen einen Rückfall auslösen könnten, lediglich eine Theorie. Wir haben nun Belege dafür gefunden, auf welche Weise dies bei ER-positivem Brustkrebs geschehen kann. Indem wir die Signalwege identifiziert haben, die für diese langsam wachsenden Zellen von Bedeutung sind, verfügen wir über einen neuen Ansatzpunkt, um diese tödlichen Verläufe potenziell zu verhindern“, so Caldon.

Die langsame Teilung schützt vor der Therapie

Während Standard-Hormontherapien äußerst wirksam darin sind, die überwiegende Mehrheit der aktiven Brustkrebszellen zu eliminieren, ist ein Tumor keineswegs einheitlich aufgebaut. Die Forscher stellten fest, dass sich einige Krebszellen unter therapeutischer Behandlung natürlicherweise nur sehr langsam teilen; diese langsame Teilungsrate schützt sie unbeabsichtigt vor der Therapie. Während die Behandlung die schnell wachsenden Krebszellen erfolgreich neutralisiert, bleiben diese langsam wachsenden Überlebenden zurück und können zu einem späteren Zeitpunkt einen Rückfall der Krebserkrankung verursachen.

Um diesen Prozess zu verstehen, verbrachte das Team Jahre damit, im Labor außergewöhnlich langsam wachsende Brustkrebszellen zu isolieren und zu kultivieren. Als sie diese Zellen in präklinische Modelle einbrachten, entdeckten sie, dass eine langsame Wachstumsrate die Fähigkeit des Krebses, sich im gesamten Körper auszubreiten, keineswegs einschränkte.

„Es dauerte Jahre, diese spezifischen Zellen zu isolieren, da sie sich so langsam teilten – fast schon im Widerspruch zu dem Verhalten, das wir typischerweise von Krebs erwarten. Doch als wir sie schließlich in Aktion beobachteten, wurde uns klar: Eine langsame Uhr bedeutet nicht zwangsläufig eine stehengebliebene Uhr“, berichtet Kristine Fernandez, leitende wissenschaftliche Mitarbeiterin im Caldon-Labor und Erstautorin der Studie. „Diese Zellen wanderten in Organe wie Knochen und Lunge ab, was beweist, dass Schnelligkeit nicht alles ist, wenn es um die Metastasierung geht.“

Der Rac1-Signalweg als neues Behandlungsziel

Anschließend identifizierten die Forscher den Mechanismus, der diese langsam wachsenden Zellen antreibt: einen zellulären Kommunikationskanal, der als Rac1-Signalweg bekannt ist. Rac1 spielt eine entscheidende Rolle für die Bewegung, Struktur und das Überleben von Zellen. Mithilfe fortschrittlicher Biosensor-Bildgebung konnte das Team visualisieren, wie der Rac1-Signalweg innerhalb lebender, langsam wachsender Krebszellen aktiviert wird.

Von großer Bedeutung ist dabei der Nachweis der Forscher, dass eine Blockade dieses Signalwegs das Krebswachstum wirksam eindämmen kann. Unter Einsatz experimenteller Rac1-Inhibitoren gelang es dem Team, sowohl die Gesamtgröße als auch die Anzahl der Tumoren in patientenabgeleiteten Labormodellen für Brustkrebs erfolgreich zu reduzieren.

Mit Blick auf die Zukunft nimmt das Caldon-Labor nun neue Untersuchungen auf, um zu klären, ob Rac1-Inhibitoren präventiv eingesetzt werden könnten, um ein Wiederauftreten der Krebserkrankung zu verhindern.

„Wenn es uns gelingt, die spezifische Biologie dieser langsam wachsenden Zellen zu entschlüsseln, könnten wir künftig möglicherweise bessere Möglichkeiten anbieten, um zu überprüfen, ob eine jahrelange Hormontherapie tatsächlich anschlägt – und letztlich Rückfälle bei Patientinnen verhindern, die unter der ständigen Bedrohung eines Rezidivs leben“, schließt Caldon.

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