Leukämie-Stammzellen lassen Therapien scheitern

Heidelberger Wissenschaftler haben einen zentralen Mechanismus entschlüsselt, der bei der Akuten myeloischen Leukämie (AML) zum Therapieversagen beiträgt. Sie zeigen, dass es nicht nur einen, sondern vier unterschiedliche Subtypen von Leukämie-Stammzellen gibt.

Diese Vielfalt könnte erklären, warum eines der wichtigsten AML-Medikamente bei manchen Patienten nicht ausreichend wirkt oder im Verlauf seine Wirksamkeit verliert – mit der Folge, dass die Leukämie zurückkehrt. Die Entdeckung schafft eine wichtige Grundlage für präzisere und langfristig erfolgreichere Behandlungsstrategien, die Resistenzmechanismen gezielt überwinden könnten.

In den letzten Jahren hat das zielgerichtete Medikament Venetoclax die Behandlung deutlich verbessert. In Kombination mit anderen Wirkstoffen zeigt Venetoclax bei der AML oft gute Therapieerfolge und wird in Zukunft, zumindest zum Teil, die hochaggressive Chemotherapie ersetzen. Doch bei fast allen Patienten kehrt die AML zurück – in der Regel, weil einzelne Krebsstammzellen resistent gegen den Wirkstoff werden.

Forschende um Prof. Andreas Trumpp, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Stammzell-Institut HI-STEM* , konzentrierten sich in einer aktuellen Arbeit auf die Stammzellen der AML. Diese seltenen Zellen gelten als „Wurzel“ der Erkrankung: Sie können sich ohne Limit selbst erneuern und sind verantwortlich für Therapieresistenz und Rückfälle.

Die Wissenschaftler untersuchten Proben von mehr als 150 AML-Patienten und zeigten, dass es nicht nur eine Art dieser Stammzellen gibt, sondern mindestens vier unterschiedliche Subtypen. Sie unterscheiden sich darin, welchem Entwicklungsstadium gesunder Blutzellen sie ähneln – und genau das bestimmt, wie sie auf Venetoclax-Therapien reagieren.

Stammzellen entziehen sich der Medikamentenwirkung

Venetoclax blockiert die Aktivität des Proteins BCL-2, das das Überleben von Leukämiezellen sichert. Die medikamentöse Blockade löst die Apoptose der Blutkrebszellen aus. Ein zentrales Ergebnis: Die Wirksamkeit des Medikaments hängt stark davon ab, von welchen Überlebensmechanismen die Leukämiestammzellen abhängig sind.

Während einige Stammzelltypen besonders auf das Zielprotein des Medikaments, den Apoptose-Inhibitor BCL-2, angewiesen sind, nutzen andere alternative Überlebensstrategien, um sich zu schützen. Besonders problematisch ist dabei die Fähigkeit der Krebszellen, ihren Zustand zu verändern. Unter dem Druck der Therapie können sie sich gewissermaßen „umprogrammieren“ und in einen resistenten Zustand wechseln.

Die Forschenden beobachteten, dass viele Leukämiezellen im Verlauf der Behandlung in einen Zelltyp übergehen, der weniger empfindlich gegenüber Venetoclax ist. Diese Zellen wechseln dann auf ein verwandtes Protein (BCL-xL), um das Überleben zu sichern, und entziehen sich so der Wirkung von Venetoclax.

Stammzell-Subtypen reagieren auf unterschiedliche Wirkstoffe

Die gute Nachricht: Die Arbeit zeigt auch konkrete Wege auf, wie die Venetoclax-Resistenz überwunden werden könnte, zum Beispiel durch die Kombination von Venetoclax mit einem BCL-xL Inhibitor. Je nach Subtyp der leukämischen Stammzellen reagieren die Krebszellen auf unterschiedliche Wirkstoffe. So könnten bestimmte resistente Zelltypen gezielt mit Medikamenten behandelt werden, die genau ihren jeweiligen Überlebensmechanismus blockieren. An Mäusen, denen Leukämiezellen der jeweiligen Patienten transplantiert wurden, konnten die Forschenden zeigen, dass solche Kombinationstherapien deutlich wirksamer sind als bisherige Standardbehandlungen.

Biomarker definieren Stammzell-Subtypen

Ein weiteres wichtiges Ergebnis der aktuellen Arbeit ist, dass sich die verschiedenen Zelltypen anhand bestimmter Biomarker identifizieren lassen. „Das bedeutet: Künftig könnte bereits bei der Diagnose bestimmt werden, welcher Patient von welcher Therapie am meisten profitiert. Die Behandlung würde damit individueller, zielgerichteter und potenziell erfolgreicher“, erläutert Alexander Waclawiczek, Erstautor der Arbeit.

„Die Ergebnisse sollen dazu beitragen, die AML-Therapie in Zukunft stärker an den biologischen Eigenschaften der individuellen AML und insbesondere deren Leukämiestammzellen auszurichten, anstatt alle Patientinnen und Patienten nach ähnlichem Schema zu behandeln“, sagt Studienleiter Trumpp und ergänzt: „Die Erprobung dieser neuen Behandlungsstrategie in einer klinischen Studie mit AML-Patienten wäre nun der nächste Schritt.“

*Das Heidelberger Institut für Stammzelltechnologie und experimentelle Medizin (HI-STEM) gGmbH wurde 2008 als Public-Private-Partnership von DKFZ und Dietmar Hopp Stiftung gegründet.

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