Pankreaskarzinom: Eine mögliche neue Strategie zur Überwindung der Immuntherapieresistenz

Zelluläre und Immuntherapien funktionieren derzeit bei Bauchspeicheldrüsenkrebs leider nicht oder nur unzureichend. Nun zeigen neue Forschungsergebnisse, dass dies unter anderem an einem speziellen Botenstoff liegt.

Forschende von der LMU München untersuchten in einer aktuellen Arbeit die Rolle von Prostaglandin in diesem Zusammenhang. Es wird sowohl von Krebszellen als auch von deren Umgebung ausgeschüttet.

Unterstützt von der Wilhelm Sander-Stiftung mit einer Summe in Höhe von 177.000 Euro konnte die Arbeitsgruppe von Prof. Sebastian Kobold nun eine mögliche Strategie entwickeln, wie dieser Signalweg gezielt ausgeschaltet werden kann. Mittels Genscheren gelang es, die Wirkung der Prostaglandine in zellulären Therapien zu blockieren, was den Weg für Immuntherapien bei diesem Krebs ebnen könnte.

Warum Immuntherapien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bisher keine Wirkung zeigen, war lange Zeit nicht bekannt. Kürzlich konnten Münchener Forscher einen neuen Signalweg entdecken, der die wichtigsten Elemente von Immuntherapien hemmt.

Prostaglandine werden von vielen Krebszellen in großem Umfang produziert. Dadurch werden Immunzellen, insbesondere T-Zellen, gehemmt, weshalb Immuntherapien, die überwiegend über diese Zellen agieren, nicht wirken können. Kobolds Arbeitsgruppe hat sich nun mit der Entwicklung eines Ansatzes beschäftigt, der erklären könnte, was die Wirkung der Prostaglandine im Kontext zellulärer Therapien hemmt.

Entwicklung spezieller Verfahren zum Nachweis fehlender Wirkung

Die große Schwierigkeit bestand laut den Autoren darin, dass es einerseits mehrere Sensoren der Prostaglandine auf T-Zellen gibt, andererseits sich diese kaum durch konventionelle Methoden detektieren lassen. Daher mussten die Forschenden spezielle Verfahren entwickeln, um nachzuweisen, dass Prostaglandine auf den Zellen nicht wirken. Um die Sensoren auszuschalten, nutzten sie Genscheren, die diese Sensoren gezielt aus therapeutischen T-Zellen ausschalten.

Zusammen mit einer internationalen Gruppe an Wissenschaftlern, unter anderem aus Boston (USA) und Tübingen, konnte das Münchener Team die Wirkung dieses Ansatzes in zahlreichen Modellen des Bauchspeicheldrüsenkrebses und anderer Erkrankungen zeigen.

Die Autoren hatten die Hypothese aufgestellt, dass eine gezielte Ausschaltung der Prostaglandin-E2(PGE2=-Signalübertragung in chimären Antigenrezeptor(CAR-)T-Zellen deren Aktivität in PGE2-reichen soliden Tumoren steigern könnte. Ausgegangen waren sie von der Beobachtung, dass die Wirksamkeit einer CAR-T-Zell-Therapie bei soliden Tumoren durch die Immunsuppression in der Tumormikro-Umgebung eingeschränkt wird und PGE2 ein Schlüssselfaktor ist, der die T-Zell-Funktion lokal hemmt.

Generierung von Knockout-CAR-T-Zellen mit Doppeldefizienz der PGE2-Rezeptoren EP2 und EP4

Kobold et al. erzeugten im Rahmen der aktuellen Studie mittels CRISPR-Cas9-Engineering Knockout-CAR-T-Zellen, die eine Doppeldefizienz der PGE2-Rezeptoren EP2 und EP4 aufwiesen. Diese Knockout-CAR-T-Zellen expandierten selbst in Gegenwart von PGE2 ungehindert, wie die Forschenden berichten. Darüber hinaus kontrollierten sie in vivo effektiv syngene und humane Xenograft-Tumormodelle. Die Arbeitsgruppe beobachtete, dass dies mit einer intratumoralen Akkumulation und Persistenz der modifizierten T-Zellen einherging.

Eine verbesserte Antitumoraktivität wurde den Forschenden zufolge zudem gegenüber Tumorproben von Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom (PDAC) sowie kolorektalen (CRC) und neuroendokrinen (NET) Tumoren beobachtet. „Unsere Daten offenbaren die nachteiligen Auswirkungen der PGE2-vermittelten Suppression auf die Wirksamkeit von CAR-T-Zellen und heben die gezielte Blockade von EP2 und EP4 als potenzielle Strategie hervor“, schreiben sie in ihrer Veröffentlichung.

Diese Ergebnisse könnten den Autoren zufolge den Weg für klinische Studien mit dieser Strategie ebnen. An dem Verfahren arbeitet das Team nun im Rahmen des Deutschen Konsortiums für translationale Krebsforschung (DKTK).

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