Melanom senkt LL-37 und schwächt epidermale Abwehr

Exosomale microRNA aus dem Tumor senkt die LL-37-Expression in Keratinozyten und schafft so ein Mikromilieu, das ein Melanomwachstum begünstigt.

Das natürliche Abwehrmolekül der Haut LL-37 ist ein von Keratinozyten gebildetes protektives antimikrobielles Peptid. In der Analyse humaner Melanompräparate fanden asiatische Forschende das Cathelicidin LL-37 in den Keratinozyten unmittelbar um die Melanomzellen vermindert vor, während es in weiter vom Tumor entfernten Arealen in normaler Konzentration nachweisbar war. Ihre Ergebnisse haben die Forschenden in „Cell Reports“ veröffentlicht.

„Dieses räumliche Muster deutete darauf hin, dass Melanomzellen die biologische Funktion benachbarter Keratinozyten aktiv verändern könnten“, erklärt Prof. François Niyonsaba vom Atopy (Allergy) Research Center der Juntendo University Graduate School of Medicine in Tokio, Japan. Wurden Melanomzellen zusammen mit Keratinozyten kultiviert, war deren LL-37-Produktion vermindert, was diesen Verdacht stützte.

„Das Melanom entsteht aus Melanozyten, die in der epidermalen Umgebung lokalisiert sind. Dort sind die Tumorzellen von Keratinozyten umgeben und stehen mit ihnen in kontinuierlicher Kommunikation. Die meisten Studien zum Mikromilieu des Melanoms konzentrierten sich jedoch auf Immunzellen, Fibroblasten und Gefäßzellen, während dem Beitrag benachbarter epidermaler Keratinozyten vergleichsweise wenig Aufmerksamkeit geschenkt wurde“, erläutert Dr. Quan Sun aus Tokio die Motivation der Studie.

MicroRNA des Tumors unterdrückt LL-37-Expression

Von Melanomzellen stammende Exosomen reduzierten die LL-37-Expression in Kulturen humaner Keratinozyten. Darüber hinaus bestätigte die pharmakologische Hemmung der Exosomenproduktion mit Manumycin A, dass exosomale Signale für die verminderte LL-37-Produktion verantwortlich waren. „Eine detaillierte miRNA-Analyse zeigte, dass Melanomzellen extrazelluläre Vesikel, insbesondere Exosomen mit der miRNA hsa-miR-221-5p, freisetzen. Diese werden von Keratinozyten aufgenommen und unterdrücken die LL-37-Expression“, sagt Dr. Peng, Tokio. „Über diesen Mechanismus schwächen Melanomzellen einen lokalen epithelialen Abwehrweg über den epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (EGFR), der andernfalls die Tumorprogression begrenzen würde“, erläutert Peng.

Ferner untersuchten die Forschenden die antitumorale Funktion von LL-37 in Maus- und Zellmodellen des Melanoms. LL-37 wirkte der Melanomprogression entgegen, indem es Zellproliferation und Migration sowie Invasion unterdrückte. Zudem war LL-37 mit einer Anreicherung weiterer für die antitumorale Abwehr relevante Immunzellen, darunter M1-polarisierte Makrophagen und N1-polarisierte Neutrophile, im Tumormikromilieu assoziiert. Darüber hinaus wurden Signalwege wie die P2X7/PI3K/AKT-Signalkaskade sowie die Autophagie gehemmt, was darauf hindeutet, dass die protektiven Effekte über eine direkte Hemmung von Tumorzellen hinausgehen.

Ansatzpunkte für künftige Forschung

Exosomale Signale aus Melanomzellen unterdrücken demnach die LL-37-Produktion von Keratinozyten, während keratinozytäres LL-37 der Melanomprogression entgegenwirkt. „Dieses ‚Wettrüsten‘ zwischen Tumor und Epidermis vermittelt ein neues Verständnis dafür, wie das Melanom sein umgebendes Gewebe umgestaltet, und legt nahe, dass eine Stärkung epithelialer Abwehrmechanismen eine ergänzende therapeutische Strategie beim Melanom darstellen könnte“, äußert sich Niyonsaba optimistisch.

Jeder dieser molekularen Angriffspunkte könnte für die Entwicklung von Therapieansätzen beim Melanom untersucht werden. LL-37-basierte Therapeutika könnten die Melanomprogression unmittelbar begrenzen. Umgekehrt ließe sich der von Melanomzellen ausgehende exosomale Signalweg an verschiedenen Stellen blockieren, beispielsweise durch Hemmung der Freisetzung oder Aufnahme tumorabgeleiteter Exosomen, durch Neutralisierung der exosomalen hsa-miR-221-5p oder durch Verhinderung ihrer nachgeschalteten Wirkungen in Keratinozyten. Darüber hinaus könnten sich die LL-37-Expression oder exosomale hsa-miR-221-5p als potenzielle Biomarker eignen. (ins)