Modulation glatter Gefäßmuskelzellen: MikroRNA-22 als Mediator identifiziert

Die Mikro­RNA-22 (miR-22) spielt laut aktuellen Studienergebnissen eine regulatorische Rolle bei der Differenzierung glatter Gefäßmuskelzellen (VSMC) aus Stammzellen. Über ihre Zielgene und damit verbundene Pfade bei der phänotypischen Modulation der reifen VSMC oder ihre klinische Bedeutung bei der Bildung der Neointima nach Gefäßverletzung ist aber wenig bekannt.

Daher setzten Forscher um Dr. Feng Yang ein Mausmodell ein, bei dem die Femoralarterie mit Metalldraht verletzt wird, um eine markante Neointima zu induzieren. Zudem wurden lokal AgomiR-22 oder miR-22-Inhibitor gegeben, um dem therapeutischen Potenzial von miR-22 bei Gefäßerkrankungen auf die Spur zu kommen. Ferner entnahmen die Autoren normale und kranke humane Femoralarterien und erstellten verschiedene In-vivo-, Ex-vivo- und In-vitro-Modelle für das Switching des VSMC-Phänotyps, um die miR-22-Expression während des Switchings zu untersuchen.

Die Ergebnisse belegen, dass die Expression von miR-22 während der phänotypischen VSMC-Modulation eng reguliert wird. Die Überexpression von miR-22 erhöhte signifikant die Expression von VSMC-Marker­genen und hemmte die Proliferation sowie Migration von VSMC. Den gegenteiligen Effekt sah das Team um Yang, wenn endogenes miR-22 ausgeschaltet wurde.
Erwartungsgemäß zeigten 2 zuvor beschriebene miR-22-Zielgene – MECP2 (Methyl-CpG-bindendes Protein 2) und Histon-Deacetylase 4 – eine regulatorische Rolle bei der phänotypischen VSMC-Modulation. Darüber hinaus konnten die Autoren als neuartiges miR-22-Zielgen in der phänotypischen VSMC-Modulation EVI1 (ecotropic virus integration site 1-Protein-Homolog) identifizieren, das als Transkriptionsregulator und Onkoprotein fungiert.

Bemerkenswert sei – so die Autoren –, dass die Überexpression von miR-22 in den verletzten Gefäßen signifikant die Expression ihrer Zielgene reduzierte, die VSMC-Proliferation verminderte und die Neointima-Bildung in den per Draht verletzten Femoralarterien hemmte. Bei lokaler Applikation eines miR-22-Inhibitors in den verletzten Arterien trat der umgekehrte Effekt auf. Nachfolgende Untersuchungen an humanen Femoralarterien ergaben, dass in erkrankten vs. gesunden Gefäßen die miR-22-Expression signifikant reduziert war, die Expressionsspiegel von MECP2 und EVI1 hingegen drastisch erhöht waren. Diese inverse Beziehung zwischen miR-22 und MECP2 und EVI1 sei in gesunden und kranken humanen Femoralarterien offensichtlich gewesen.

Fazit
miR-22 und EVI1 seien neuartige Regulatoren der VSMC-Funktion, insbesondere während neointimaler Hyperplasie, und böten eine neue therapeutische Möglichkeit zur Behandlung von Gefäßerkrankungen, so das Fazit der Forscher.

Autoren: Yang F et al.
Korrespondenz: Dr. Qingzhong Xiao; [email protected]
Studie: miR-22 Is a Novel Mediator of Vascular Smooth Muscle Cell Phenotypic Modulation and Neointima Formation
Quelle: Circulation 2018;137(17):1824–1841.
Web: dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.117.027799