Mukoviszidose: Dreifachtherapie wirkt bis in die Zellen der Atemwege

Was passiert in den Atemwegen, wenn Kinder mit Mukoviszidose eine CFTR-Modulatortherapie mit Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor (ETI) beginnen? Dieser Frage ging ein Forschungsprojekt der Charité – Universitätsmedizin Berlin und des Berlin Institute of Health at Charité nach. Die Ergebnisse zeigen, dass ETI auf zelluläre Prozesse der Atemwege einwirkt und dadurch Prozesse der Immunabwehr positiv beeinflussen kann.

Die CFTR-Modulatortherapie mit ETI zählt für viele Menschen mit bestimmten CFTR(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator)-Mutationen zu den bislang wirksamsten Behandlungsansätzen. Klinische Verbesserungen, etwa bei Lungenfunktion und Schweißchloridwerten, sind gut belegt. Weniger klar war bislang jedoch, welche Veränderungen ETI direkt in der Atemwegsschleimhaut auslöst und wie einzelne Zelltypen auf die Therapie reagieren. Dieser Blick ist besonders relevant, weil Betroffene trotz gleicher oder ähnlicher CFTR-Mutation unterschiedlich stark auf die Behandlung ansprechen können.

Um diese Veränderungen genauer zu untersuchen, analysierten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um Dr. Simon Gräber und Dr. Saskia Trump das Transkriptom in nasalen Epithel- und Immunzellen von Kindern mit Mukoviszidose vor und nach Beginn der ETI-Therapie.

Einzelzellanalysen machen Therapieeffekte sichtbar

Für die Studie analysierten die Forschenden Nasenabstriche von 13 Kindern mit Mukoviszidose vor Beginn der ETI-Therapie sowie drei Monate nach Therapiebeginn. Alle Kinder hatten mindestens eine F508del-Mutation. Die Proben wurden mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung untersucht und mit Proben von zwölf altersgleichen gesunden Kindern verglichen.

Diese Methode macht sichtbar, wie sich die Therapie in unterschiedlichen Zellpopulationen auswirkt – sowohl auf verschiedene Schleimhautzellen als auch auf Immunzellen.

Verbesserte Schleimhautfunktion und weniger Entzündung

Die Analysen zeigten, dass der Anteil CFTR-positiver Zellen — also Zellen, die das bei Mukoviszidose beeinträchtigte CFTR-Protein bilden — bei Kindern mit Mukoviszidose vor Therapiebeginn in mehreren Epithelzelltypen verringert war.

Nach drei Monaten ETI-Therapie näherte sich dieser Anteil wieder dem Niveau gesunder Kinder an – unter anderem auch in Club- und Becherzellen. Diese Zellen exprimieren CFTR und kommen in der Atemwegsschleimhaut vergleichsweise häufig vor. Eine Normalisierung des Anteils CFTR-positiver Club- und Becherzellen könnte daher für die Wiederherstellung der Schleimhautfunktionen von besonderer Bedeutung sein.

„Unsere Ergebnisse weisen darauf hin, dass ETI nicht nur einzelne molekulare Veränderungen beeinflusst, sondern insgesamt zu einer Stabilisierung des Gleichgewichts der Schleimhaut beiträgt. Zentrale Funktionen und das Zusammenspiel verschiedener Zelltypen in der Atemwegsschleimhaut nähern sich dadurch wieder stärker einem gesunden Zustand an“, erklärt Trump.

Abwehrkräfte der Atemwegsschleimhaut verbessern sich

Zudem fanden die Forschenden Hinweise darauf, dass ETI gestörte Signalwege der angeborenen Immunabwehr teilweise wiederherstellt. Dazu gehörten vor allem Signalwege, die mit Interferonen zusammenhängen. Außerdem waren Gene des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) betroffen, der dem Immunsystem hilft, körpereigene und fremde Strukturen zu erkennen.

Auch in Immunzellen zeigte sich ein deutlicher Effekt: Entzündliche Aktivitätsmuster nahmen unter ETI ab, insbesondere in Makrophagen und neutrophilen Granulozyten. Die Ergebnisse deuten den Forschenden zufolge damit darauf hin, dass ETI nicht nur die CFTR-Funktion beeinflusst, sondern darüber hinaus auch die Abwehrkräfte der Atemwegsschleimhaut stabilisieren und entzündliche Prozesse in den Atemwegen reduzieren kann.

Bedeutung der Ergebnisse für die Versorgung

Laut den Forschenden trägt die Studie dazu bei, die Wirkung von ETI über klinische Messwerte hinaus besser zu verstehen. Sie zeige, dass die Therapie zentrale zelluläre Prozesse in der Atemwegsschleimhaut verändert. Allerdings machten die Untersuchungen auch deutlich, dass nicht alle krankheitsbezogenen Veränderungen vollständig normalisiert werden. Einige molekulare Störungen blieben auch nach Therapiebeginn bestehen. Dies weise darauf hin, dass trotz der hohen Wirksamkeit von ETI ein Bedarf an ergänzenden oder weiter verbesserten Therapieansätzen bestehen könnte.

„In unserer Studie waren Kinder im Alter von sechs bis elf Jahren eingeschlossen. Ein noch früherer Therapiebeginn könnte möglicherweise dazu beitragen, krankheitsbedingte molekulare und zelluläre Veränderungen in der Atemwegsschleimhaut von Beginn an stärker zu begrenzen und ihre Entwicklung näher am gesunden Zustand zu halten. Künftige Studien müssen nun klären, inwieweit ein Therapiebeginn bereits in einem früheren Lebensalter der Entstehung und Verfestigung solcher Veränderungen entgegenwirken kann“, erklärt Gräber.

Für die Mukoviszidose-Forschung ist dies ein wichtiger Befund: Auch unter hochwirksamen CFTR-Modulatoren besteht weiterer Forschungsbedarf. Künftig könnten Einzelzellanalysen dazu beitragen, Biomarker für unterschiedliches Therapieansprechen zu identifizieren und ergänzende oder stärker individualisierte Behandlungsstrategien zu entwickeln.

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