Neu entdeckte Abläufe an TREK-Kanälen könnten Ansatzpunkt für Therapien bieten

Kaliumkanäle spielen für wichtige physiologische Prozesse in der Zelle eine zentrale Rolle, etwa bei der Regulation des Zellwachstums, sensorischen Prozesse oder der neuromuskulären Reizbarkeit. In der aktuellen Arbeit analysierte das Forscherteam um Prof. Han Sun, Leiterin der Forschungsgruppe „Strukturchemie und Computergestützte Biophysik“ am FMP, TREK-Kanäle, die zu der Untergruppe der zweiporigen Kaliumkanäle gehören. TREK-Kanäle kommen im kardiovaskulären System sowie im zentralen und peripheren Nervensystem vor. Mutationen, die zu einem Funktionsverlust dieser Kanäle führen, können Krankheiten wie Ischämie, Epilepsie und Depression verursachen. Deshalb gelten TREK-Kanäle als vielversprechende Ziele für die Medikamentenentwicklung.

Eine wichtige Rolle bei physiologischen Prozessen und Krankheiten wie der Entwicklung von Hyperalgesie unter entzündlichen Bedingungen und Depression, an denen TREK-Kanäle beteiligt sind, spielt die von den Proteinkinasen A, C und G regulierte Phosphorylierung. „Bisher ist jedoch nicht vollständig verstanden, wie Phosphorylierung die Aktivität der TREK-Kanäle beeinflusst, was die Entwicklung von Medikamenten erschwert“, erklärt Sun. Gemeinsam mit ihrem Team und ihren Kollaborationspartnern von der Universität Kiel, die an der experimentellen Validierung arbeiteten, haben die Forschenden nun diesen Mechanismus genauer unter die Lupe genommen.

Phosphorylierung und andere äußere Reize werden vom TREK-Kanal in der C-terminalen Region erkannt. Das Öffnen und Schließen des Kanals wird dagegen hauptsächlich durch den Selektivitätsfilter gesteuert. Dieser spezifische Bereich im Kanalinnern bestimmt, welche Ionen passieren können. „Nur im Zusammenspiel dieser beiden Regionen entscheidet sich, ob Ionen passieren können oder nicht. Selektivitätsfilter und C-terminale Region eines TREK-Kanals liegen jedoch nicht nebeneinander, und wie dieses Zusammenspiel durch eine Kopplung mit langer Reichweite funktioniert, war bislang unbekannt“, berichtet Berke Türkaydin, Doktorand in der Arbeitsgruppe von Sun und Erstautor dieser Arbeit. Die Forschenden am FMP analysierten die Dynamik der Kanäle und untersuchten, wie sich die Proteine bei Phosphorylierung in der Nanosekunden- bis Mikrosekunden-Zeitskala bewegen. Die Forschenden setzten dafür hochskalige und zeitintensive molekulardynamische Simulationen ein, die mit funktionellen Elektrophysiologie-Validierungen kombiniert wurden.

„Wir konnten mit unserer Arbeit im Detail klären, wie diese beiden wichtigen Funktionen miteinander gekoppelt sind, und nachweisen, dass Phosphorylierung eine zentrale Rolle bei der Öffnung und Schließung der TREK-Kanäle spielt“, erklärt Sun. Die Forschenden konnten zeigen, dass die beiden wichtigen Funktionen durch zwei Wege verknüpft sind, und identifizierten eine Reihe entscheidender Interaktionen, die bei der Kopplung vermitteln. Diese Erkenntnisse verdeutlichen die zentrale Bedeutung der Proteindynamik bei vielen unterschiedlichen biologischen Prozessen.

Im nächsten Schritt können neue kleine Molekülmodulatoren entwickelt und optimiert werden, die in der Lage sind, TREK-Kanäle besser und spezifischer zu hemmen oder zu aktivieren. Damit könnte die Arbeit nach Überzeugung der Forschenden für die Entwicklung von Therapeutika für Krankheiten bedeutsam sein, bei denen die Funktionsweise der TREK-Kanäle gestört ist.