Neue genetische Ursache für seltene Bewegungsstörung entschlüsselt

Trotz moderner Hochdurchsatz-Sequenzierung bleibt bei der Mehrzahl der Menschen mit seltenen Bewegungsstörungen die genetische Ursache ungeklärt. Ein Forschungsteam aus Bochum und Tübingen hat nun krankheitsverursachende Varianten im Gen CD99L2 als Ursache einer X-chromosomalen spastischen Ataxie identifiziert. 

Die meisten Patienten mit einer seltenen Bewegungsstörung erhalten keine molekulare Diagnose, und die zugrunde liegenden genetischen Varianten sowie die verantwortlichen Gene bleiben unbekannt. Um die diagnostische Genauigkeit konventioneller und auf Next-Generation-Sequencing basierender genetischer Teststrategien zu untersuchen, nahm das Forschungsteam bei 2811 Personen mit Ataxie, spastischer Paraplegie und Dystonie (2337 Erwachsene und 474 Kinder) eine Exomsequenzierung vor. Diese ermöglichte in 19,3 Prozent der Fälle eine genetische Diagnose, wobei die Spezifität phänotypischer Merkmale und das Alter zum Zeitpunkt der Untersuchung positive Prädiktoren darstellten.

Eine über das Exom hinausgehende Genomanalyse erhöhte die diagnostische Ausbeute um 7,5 Prozent, was die Forschenden vor allem auf die verbesserte Erkennung struktureller Varianten und Repeat-Expansionen zurückführen.

Bislang unbekannte Funktion von CD99L2

Ungelöste Fälle unterzog das Team schließlich einer Genlastanalyse, die Hinweise auf Funktionsverlust-Varianten im X-chromosomalen CD99L2 lieferte, die spastische Ataxie verursachen. Zelluläre Untersuchungen zeigten, dass das Transmembranprotein CD99L2 hauptsächlich in ubiquitinierter Form vorkommt und als aktivierender Partner der kalziumabhängigen Protease CAPN1 fungiert. Bislang war CD99L2 vor allem für Funktionen im Immunsystem bekannt. Eine Rolle im Nervensystem war nicht beschrieben. 

Die Ablation zytoplasmatischer oder extrazellulärer Domänen von CD99L2 führte zu dessen intrazellulärer Fehllokalisierung und zur Aufhebung seiner Wechselwirkung mit CAPN1. Eine Transkriptomanalyse in Fibroblasten von CD99L2-Patienten zeigte zudem Störungen, die für synaptische Funktionen spezifisch sind.

Befunde erklären die Symptomatik

„Krankheitsverursachende Varianten von CD99L2 führen zu einer gestörten Produktion des CD99L2-Proteins in der Zelle und verhindern seine Interaktion mit CAPN1“, erklärt Dr. Jonasz Weber. „In Zellen von Patienten zeigten sich darüber hinaus spezifische Störungen synaptischer Prozesse.“ Die verminderte CAPN1-Aktivierung und die daraus resultierende Fehlregulation neuronaler Signalwege erklären den Forschenden zufolge die beobachtete Symptomatik schlüssig.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass genetische Diagnostik und funktionelle Neurowissenschaft keine getrennten Welten sind“, betont Weber. „Erst im engen Zusammenspiel beider Disziplinen lässt sich aus einer genetischen Variante ein belastbarer Krankheitsmechanismus ableiten.“

Die Identifizierung von CD99L2 als neuem Krankheitsgen verbessert den Forschenden zufolge nicht nur die genetische Diagnostik seltener Bewegungsstörungen, sondern liefert zugleich neue Einblicke in grundlegende neurodegenerative Mechanismen.