Neuroinflammation treibt Dravet-Syndrom voran

Aktuelle Studienergebnisse deuten darauf hin, dass beim Dravet-Syndrom eine überaktive Immunreaktion im Gehirn eine Rolle spielen könnte. Bislang konzentrierte sich die Ursachenforschung vor allem auf eine Mutation im SCN1A-Gen, die die elektrische Signalübertragung im Gehirn stört.

„Es handelt sich bei dieser Krankheit nicht nur um eine Störung der elektrischen Signalübertragung. Vielmehr könnte auch eine sich selbst aufrechterhaltende Immunreaktion eine Rolle spielen, die durch DNA ausgelöst wird, welche von gestressten Neuronen freigesetzt wird“, erklärte die leitende Studienautorin Dr. Li Gan, Direktorin des Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research Institute bei Weill Cornell New York City (USA). „Folglich können Entzündungsprozesse das Fortschreiten und die Aufrechterhaltung der Krankheit begünstigen.“

Die neue präklinische Studie, die in „Nature Neuroscience“ veröffentlicht wurde, identifizierte einen Entzündungsweg – die cGAS-STING-Interferon-(IFN-I)-Signalübertragung – als wesentlichen Faktor für das Fortschreiten der Krankheit. Die Blockade dieses molekularen Signalwegs könnte zu neuen therapeutischen Ansätzen bei Epilepsieerkrankungen führen, sind die Forschenden überzeugt.

Aufdeckung eines neuen Rückkopplungsmechanismus

Der Signalweg ist Teil des angeborenen Immunsystems und hilft Zellen normalerweise dabei, fremde DNA von Viren oder anderen Bedrohungen zu erkennen. Das Forschungsteam stellte fest, dass das System aktiviert wird, wenn überaktive Neuronen unter Stress geraten und DNA-Fragmente freisetzen. Mikroglia, erkennen diese DNA mithilfe eines Sensors namens cGAS. Nach der Aktivierung löst cGAS eine Kaskade aus, an der STING und die Interferon-Signalübertragung beteiligt sind, was zu einer weitverbreiteten Entzündung im Gehirn führt.

Den Autoren zufolge entsteht dadurch ein schädlicher Rückkopplungsmechanismus: Anfälle und abnorme neuronale Aktivität schädigen die Zellen, wodurch DNA freigesetzt wird. Diese DNA aktiviert die Mikroglia, die daraufhin eine Entzündungsreaktion einleiten – insbesondere im Hippocampus. Diese Entzündung wiederum kann das Gehirn noch anfälliger für weitere Anfälle machen.

Bindeglied zwischen neuronaler Dysfunktion und Neuroinflammation

Um zu untersuchen, wie cGAS zu Krampfanfällen beitragen könnte, reduzierte das Team die cGAS-Aktivität in einem Mausmodell des Dravet-Syndroms genetisch. Dadurch erlitten die Tiere weniger schwere Anfälle, benötigten eine stärkere Stimulation zur Auslösung von Anfällen und zeigten ein geringeres Ausmaß an abnormaler Gehirnaktivität.

Zudem behandelten sie die Modelle mit einem experimentellen Wirkstoff, der cGAS hemmt. Dies reduzierte entzündungsbedingte Veränderungen sowohl in Mikroglia als auch in Astrozyten. Damit deuten die Ergebnisse laut den Forschenden darauf hin, dass cGAS als entscheidendes Bindeglied zwischen neuronaler Dysfunktion und Neuroinflammation fungiert.

Die Wissenschaftler analysierten zudem Hirngewebe von Menschen mit medikamentenresistenter Epilepsie, die keine Mutation für das Dravet-Syndrom aufwiesen. In diesen Proben beobachteten sie eine erhöhte Genaktivität in Mikroglia, die mit der Typ-I-Interferon-Antwort des Körpers in Zusammenhang steht, sowie eine verstärkte Expression verschiedener Komponenten des cGAS-STING-Signalwegs. Dies legt nahe, dass die Entzündungsreaktion auch bei der Erkrankung des Menschen eine Rolle spielen könnte.

Therapeutisches Potenzial auch für andere Epilepsien

Die Forscher stellten zudem fest, dass die Hemmung von cGAS viele der durch die SCN1A-Mutation verursachten biologischen Veränderungen zu normalisieren schien. Gene, die an der Kommunikation zwischen Neuronen, der synaptischen Funktion und der Erregbarkeit des Gehirns beteiligt sind, näherten sich nach der cGAS-Hemmung wieder normalen Mustern an. „Eine Verringerung der entzündlichen Folgen der Mutation könnte Patienten mit Dravet-Syndrom eine signifikante klinische Verbesserung bringen“, zeigte sich Gan überzeugt.

Da eine Aktivierung des cGAS-STING-Signalwegs auch bei anderen Formen der medikamentenresistenten Epilepsie – also über das Dravet-Syndrom hinaus – beobachtet wurde, könnte der Mechanismus auch für andere Anfallserkrankungen von Bedeutung sein. „Wir könnten Biomarker im Liquor oder im Plasma identifizieren, mit denen sich Patienten mit Krampfanfällen auswählen lassen, die für diese Art von Intervention infrage kommen“, betonte die Wissenschaftlerin. „Zukünftige Studien müssen klären, ob cGAS-Hemmer auch einer breiteren Patientengruppe zugutekommen könnten.“