Nierenkrebs: Zielstruktur für die Hyperprogression nach Immuntherapie identifiziert

US-Forscher haben herausgefunden, dass Zellen des medullären Nierenzellkarzinoms (RMC-Zellen) den adaptiven Mechanismus „myeloide Mimikry“ nutzen, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken und nach einer Immuntherapie ein verstärktes Fortschreiten der Krankheit zu fördern.

Die Therapieoptionen für Patienten mit RMC sind begrenzt. Autoren vom University of Texas MD Anderson Cancer Center (USA) berichten nun über die Ergebnisse ihrer Phase-II-Studie (NCT03274258) mit dem PD1-Antikörper Nivolumab und dem CTLA4-Antikörper Ipilimumab bei Patienten mit RMC. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Nature Communications“ veröffentlicht.

Dass RMC ist eine Form von Nierenkrebs, die in der Regel junge Menschen mit Sichelzellen-Merkmal betrifft. Frühere Studien zeigten, dass das RMC resistent gegen Immuntherapien ist und zu einer ungünstigen Prognose führen kann. Darüber hinaus trage vermutlich ein Mechanismus namens myeloide Mimikry – die Fähigkeit von Krebszellen, myeloide Zellen zu imitieren, um sich vor dem Immunsystem zu verbergen – zur Immunresistenz und zum Fortschreiten der Erkrankung bei, so die Forscher.

Kombinationstherapie plus p300-Inhibitor im präklinischen Modell wirksam

Um diesen Mechanismus besser zu verstehen, untersuchten die Forscher Einzelzell-RNA-Sequenzierungsdaten von RMC-Patienten, die mit einer Kombinationstherapie aus Nivolumab und Ipilimumab behandelt wurden. Die Forscher identifizierten dabei spezifische Zielstrukturen in den myeloiden Signalwegen von RMC-Tumorzellen, die zu Immuntherapie-Resistenz führen – insbesondere p300, dessen Aktivierung ein beschleunigtes Fortschreiten der Erkrankung zur Folge hat.

Interessanterweise hätten vergangene Studien gezeigt, dass eine hohe Expression von p300 mit einer schlechten Prognose bei anderen soliden Tumoren einhergeht, so die Autoren. Sie untersuchten diesen Signalweg in präklinischen RMC-Modellen mithilfe eines selektiven p300-Inhibitors, der von der Abteilung für Therapeutics Discovery des MD Anderson Cancer Center entwickelt wurde. In Kombination mit einer Immuntherapie verhinderte dieser Inhibitor ein übermäßiges Fortschreiten der Erkrankung und verbesserte die Immunantwort.

Vielversprechende Strategie für klinische Studien

„Wir haben einen Signalweg identifiziert, der auf der Nachahmung von Myeloidzellen beruht und nach einer Immuntherapie bei medullären Nierenzellkarzinomen zu einer verstärkten Tumorprogression führen kann. Die Hemmung dieses Signalwegs könnte eine vielversprechende Strategie für klinische Studien darstellen“, kommentiert Studienleiter Pavlos Msaouel.

Die Ergebnisse legen laut den Forschern nahe, dass die Hemmung dieses Mechanismus der myeloiden Mimikry durch die Ergänzung der Immuntherapie mit epigenetischen Modulatoren ein wirksamer Ansatz sein könnte, um die Behandlungsergebnisse von Patienten mit therapieresistenten Krebserkrankungen zu verbessern.