So manipuliert RSV die Immunabwehr in Atemwegszellen

Das Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) kann schwere Erkrankungen der unteren Atemwege verursachen, insbesondere bei Neugeborenen und älteren Menschen. Forschende aus Hannover, Würzburg, Regensburg und Braunschweig haben nun aufgeklärt, wie es das Virus schafft, der Immunabwehr zu entkommen.

Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation WHO müssen weltweit etwa 3,6 Millionen Kinder pro Jahr wegen RSV stationär behandelt werden. Für 100.000 endet die Infektion tödlich. „Auf welche Weise das Virus in den Epithelzellen der Atemwege Schaden anrichtet und warum die Immunantwort es nicht besser in Schach hält, war bislang unklar“, erkärt Prof. Thomas Pietschmann, Direktor des Instituts für Experimentelle Virologie am TWINCORE in Hannover und Leiter der Studie.

Um diese Frage zu beantworten, haben die Forschenden ein besonderes Zellkulturmodell verwendet. Sie haben Atemwegszellen von humanen Spendern, in der Regel Patienten, die eine Spenderlunge erhalten, kultiviert. „Im Labor wachsen diese Zellen dann zu einem lungenähnlichen Flimmerepithel zusammen, mit Zilienschlag und Schleimbildung“, erläutert Prof. Bettina Wiegmann aus der Klinik für Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie an der Medizinischen Hochschule Hannover und Koautorin der Studie.

Diese Gewebekultur haben die Forschenden dann mit RSV infiziert und anschließend durch RNA-Sequenzierungen in jeder einzelnen Zelle die Genaktivität analysiert. „Im Vergleich zu nicht infizierten Zellen erkennen wir, wie Tausende von Genen durch die Infektion reguliert werden“, berichtet Prof. Emmanuel Saliba, Leiter der Forschungsgruppe „Einzelzellanalyse“ am Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (HIRI) in Würzburg, einem Standort des Braunschweiger Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Kooperation mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg.

Die meisten Lungenzellen merken nicht, dass sie infiziert sind

„Unsere Daten zeigen, dass nur ein Bruchteil der infizierten Zellen überhaupt merkt, dass sie infiziert wurden“, erklärt Dr. Sibylle Haid, Wissenschaftlerin in Pietschmanns Institut und gemeinsam mit Kevin Berg (Universität Regensburg) Erstautorin der Arbeit. „Das liegt vermutlich daran, dass nur manche Lungenzellen ausreichende Mengen von Virusdetektoren bilden und damit schnell genug Botenstoffe bilden, um sich selbst und benachbarte Zellen zu schützen.“ Gibt es zu wenige dieser Sensormoleküle, setzt sich das Virus durch, vermehrt sich und unterdrückt dann aktiv diesen Schutzmechanismus.

Dann kann auch eine Behandlung der Zellen mit Interferon das Virus nicht beseitigen. Interferon ist ein zentraler Botenstoff im Immunsystem, der sowohl direkt antiviral wirkt als auch Interferon-stimulierte Gene (ISGs) aktiviert. Allerdings fand das Team heraus, dass der antivirale Transkriptionsfaktor IRF1 von RSV nicht unterdrückt wird und konnte dann zeigen, dass ein künstliches Anschalten dieses Faktors die RSV-Infektion – zumindest in dem vereinfachten Modell – zurückdrängen kann.

Infektion hemmt die Zilienbildung und den Schleimtransport

Die Forschenden fanden auch eine mögliche Erklärung für die Zellschädigung, die RSV verursacht. „In den infizierten Epithelzellen waren auch die Gene gehemmt, die die Zilienbildung steuern“, berichtet Haid. Ist durch fehlende Flimmerhärchen der Abtransport von Schleim infektionsbedingt gestört, entstehen die typischen Krankheitssymptome.

„Wir konnten in dieser Arbeit wichtige Erkenntnisse über die Pathologie der RSV-Infektion auf zellulärer Ebene gewinnen und außerdem mit IRF1 einen möglichen vielversprechenden Kandidaten für pharmazeutische Eingriffe identifizieren“, fasst Pietschmann die Ergebnisse zusammen. „Ohne die interdisziplinäre Zusammenarbeit mit unseren Kooperationspartnern wäre das nicht möglich gewesen.“

Neben den Forschungsteams von Pietschmann, Saliba und Florian Erhard (Universität Regensburg), waren auch das Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung in Braunschweig und die Medizinische Hochschule Hannover beteiligt. Gefördert wurde das Forschungsprojekt vom Exzellenzcluster RESIST.