Studie: Triggern von Bitterstoffrezeptoren könnte eines Tages bei der Behandlung von Asthma und COPD helfen

Bitterstoffrezeptoren befinden sich nicht nur im Mund, sondern auch beispielsweise in den Atemwegen. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu einer Erweiterung, sodass sie ein potenzielles Ziel für die Behandlung von Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sind.

Jetzt berichten Forschende im „Journal of Medicinal Chemistry“ der American Chemical Society (ACS), dass sie eine wirksame und selektive Verbindung entwickelt haben, die den Weg zu solchen Therapien weisen könnte. Beteiligt an den Untersuchungen waren auch Angehörige der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg.

Unter den 25 verschiedenen Typen von Bitterstoffrezeptoren ist der TAS2R14-Subtyp einer der am weitesten verbreiteten in extraoralen Geweben. Wissenschaftler sind sich über die Struktur dieser Rezeptoren noch nicht ganz klar, auch ist der Ligand, der ihn aktiviert, noch nicht identifiziert. Es ist jedoch bekannt, dass einige synthetische Verbindungen, wie das nichtsteroidale Antirheumatikum (NSAID) Flufenaminsäure, an TAS2R14s binden und diese aktivieren. Allerdings sind diese Verbindungen nicht sehr wirksam und haben keine strukturellen Merkmale gemein. Dies macht es schwierig, einen besseren Liganden zu schaffen. Dennoch verwendeten die Autoren der aktuellen Studie Flufenaminsäure als Ausgangspunkt, um Analoga mit verbesserten Eigenschaften zu entwerfen und zu synthetisieren. Im nächsten Schritt wollte das Team seine Arbeit ausdehnen, um eine Reihe noch besserer TAS2R14-Liganden zu entwickeln.

Aufbauend auf ihren früheren Erkenntnissen, dass bestimmte Arten von Strukturen die Wirksamkeit steigern, entwickelten die Wissenschaftler mehrere neue Variationen. Sie testeten diese Verbindungen in einem zellbasierten Assay, der die Rezeptoraktivierung misst. Dieser Ansatz zeigte, dass das Ersetzen eines Phenylrings durch ein 2-Aminopyrimidin und das Ersetzen einer Carbonsäuregruppe durch ein Tetrazol eine vielversprechende Strategie darstellt. Einer der neuen Liganden war sechsmal wirksamer als Flufenaminsäure, was bedeutet, dass weniger von der Verbindung benötigt wurde, um eine ähnliche Reaktion wie die auf das NSAID hervorzurufen. Dieser Ligand war im Vergleich zu Nicht-Bitterstoffrezeptoren auch hochselektiv für TAS2R14, was möglicherweise Nebenwirkungen minimieren könnte. Die neuen Verbindungen werden laut den Forschenden dazu beitragen, die Struktur, den Mechanismus und die physiologische Funktion von Bitterstoffrezeptoren aufzuklären und bei der Entwicklung von Arzneimittelkandidaten hilfreich sein, die sie adressieren.