Überraschend normale Umgebung: Von intraepithelialen Neoplasien zum Pankreaskarzinom

Eine neue Entdeckung könnte große Auswirkungen auf die Identifizierung von Personen mit einem erhöhten Risiko für eine Krebserkrankung des Pankreas haben – und laut den Forschenden sogar potenziell die Möglichkeit eröffnen, die Umwandlung präkanzeröser Läsionen in Bauchspeicheldrüsenkrebs aufzuhalten.

In der Mikroumgebung von Tumoren rekrutieren Krebszellen die sie umgebenden nicht malignen Zellen als Unterstützer beim Tumorwachstum. Intraepitheliale Neoplasien des Pankreas (PanIN) sind auf ähnliche Weise von einem Verbund anderer Zellen umgeben. Die Vorläuferläsionen exprimieren eine ähnliche Gruppe von Genen wie Krebszellen, jedoch in geringerer Intensität. Als die Autoren der neuen Studie die Zellen in der Umgebung dieser Läsionen untersuchten, erwarteten sie deshalb, dort dieselben „Tumor-light“-Merkmale vorzufinden. Überraschenderweise erwies sich die Mikroumgebung der Vorläuferläsionen jedoch als völlig andersartig. Publiziert wurde die Arbeit in „Cancer Discovery“ – einer Zeitschrift der American Association for Cancer Research.

„Es hat sich herausgestellt, dass das Mikromilieu dieser Vorläuferläsionen identisch ist mit dem Mikromilieu des normalen Pankreas“, erklärt die Ko-Seniorautorin der Studie, Dr. Marina Pasca di Magliano. „Die Läsionen haben keine der umliegenden Zellen dazu veranlasst, sich zu verändern. Das entsprach nicht unseren Erwartungen. Wir hatten angenommen, dass sich die beiden Komponenten – die Zellen und das Mikromilieu – synchron entwickeln würden. Dies war aber nicht der Fall.“ Pasca di Magliano ist Professorin für Chirurgische Immunologie und Ko-Direktorin des Rogel and Blondy Center for Pancreatic Cancer an der University of Michigan.

Diese Entdeckung liefert nach Auffassung der Wissenschaftler wahrscheinlich eine Erklärung für Ergebnisse, zu denen sie in früheren Untersuchungen gekommen waren. Diese zeigten, dass Vorläuferläsionen – auch bei jüngeren Menschen – häufig vorkommen, während Bauchspeicheldrüsenkrebs vergleichsweise selten bleibt.

Vorläuferläsionen im Pankreas: Schwer zu isolieren

Die Umwandlung normaler Pankreaszellen in Krebszellen habe sich beim Menschen bislang nur schwer erforschen lassen, formuliert die Michigan Medicine – University of Michigan in einer Mitteilung anlässlich der Veröffentlichung der neuen Studie. Denn: Mikroskopisch kleine Vorläuferläsionen sind im Pankreas äußerst schwer zu isolieren und werden normalerweise erst im Rahmen chirurgischer Eingriffe geborgen, wenn ein benachbarter Tumor entfernt wird. Zu diesem Zeitpunkt ist das Mikromilieu der PanIN-Läsionen jedoch höchstwahrscheinlich bereits durch den angrenzenden Tumor beeinflusst.

Das Autorenteam der aktuellen Veröffentlichung profitierte dabei von der Zusammenarbeit zwischen dem U-M Rogel Cancer Center und „Gift of Life Michigan“. Bei letztgenannter handelt es sich um eine staatlich anerkannte Organisation in US-Bundesstaat Michigan, die Organ-, Augen- und Gewebespenden koordiniert und als Schnittstelle zwischen Spenderfamilien, Krankenhäusern und Transplantationszentren fungiert. Sie betreibt außerdem das Michigan Organ Donor Registry. Die Kooperation mit den beiden Institutionen machte es den Wissenschaftlern der U-M möglich, gesunde Spenderbauchspeicheldrüsen für Forschungszwecke zu beschaffen. Im Rahmen dieser Partnerschaft konnten die Forschenden PanIN-Läsionen aus mehr als 150 gespendeten Bauchspeicheldrüsen von Personen im Alter zwischen 20 und 70 Jahren isolieren.

Gezieltere Suche nach der Nadel im Heuhaufen

Für ihre Untersuchung setzten die Wissenschaftler mehrere hochmoderne Verfahren ein – darunter die Einzelzell-RNA-Sequenzierung und die räumliche Transkriptomik. Sie isolierten einzelne Zellen, untersuchten diese in zwei Dimensionen und kartierten die Genexpression spezifischer Gewebeschnitte.

„Diese Läsionen sind wie Nadeln im Heuhaufen“, benennt Ko-Seniorautor Dr. Timothy Frankel die Schwierigkeiten. Er ist Professur für Chirurgische Onkologie und Ko-Direktor des Rogel and Blondy Center for Pancreatic Cancer an der U-M. Er ergänzt: „Die bisherige Herangehensweise bestand darin, den gesamten Heuhaufen zu betrachten. Dabei erhält man zwar viele Informationen über das Heu, aber nur sehr wenige über die Nadel. Diese neuen Techniken ermöglichen es uns nun, den Fokus gezielt auf die Nadel zu richten; so können wir – unter Einsatz derselben Rechenleistung und Ressourcen – gleich mehrere Nadeln untersuchen.“

Bauchspeicheldrüsenkrebs zeichnet sich durch eine ausgeprägte Tumormikroumgebung aus, zu der Fibroblasten und Immunzellen gehören, die komplexe Funktionen in der Tumorbiologie erfüllen. Fehlt diese Mikroumgebung bei Vorläuferläsionen, deutet dies darauf hin, dass weitere Faktoren das Krebswachstum auslösen müssen – beispielsweise Entzündungen, Pankreatitis, Rauchen, Alter, Adipositas oder andere mit Pankreaskrebs assoziierte Stressoren. Zukünftige Studien werden die beteiligten Faktoren genauer untersuchen.

Die Hoffnung ist nun folgende: Wenn man versteht, wie diese Stressoren die Mikroumgebung beeinflussen und die Entstehung von Krebsvorstufen begünstigen, könnte man gezielt die an diesem Prozess beteiligten Zellen angreifen, die Entwicklung unterbrechen und die Transformation möglicherweise gänzlich verhindern.

„Es ist unglaublich zu sehen, wie wir die grundlegenden zellulären Mechanismen der Krankheitsgenese entschlüsseln können, indem wir neue rechnergestützte Methoden mit modernsten Technologien der räumlichen Transkriptomik kombinieren“, unterstreicht Ko-Erstautorin Elana J. Fertig, Direktorin des Institute for Genome Sciences an der University of Maryland School of Medicine sowie stellvertretende Direktorin für quantitative Wissenschaften am Marlene and Stewart Greenebaum Comprehensive Cancer Center der University of Maryland. „Durch ein sorgfältiges Studiendesign können wir die räumlichen Informationen nutzen, um tief in die noch unbekannte Dynamik der Pankreastumor-Evolution einzutauchen“,

Um weitere Entdeckungen zu fördern, haben die Autoren eine Open-Access-Website sowie ein interaktives Tool erstellt, das es anderen Forschenden ermöglicht, die Daten abzufragen.