Vielfalt von Fibroblasten könnte neue Behandlungswege ermöglichen

Eine in „Nature Immunology“ veröffentlichte Arbeit legt nahe, dass Fibroblasten aufgrund ihrer wiederkehrenden Rolle bei zahlreichen Erkrankungen unterschiedlicher Gewebe als universelle Zielstruktur für Arzneimittel infrage kommen.

Die Haut ist das größte Organ des menschlichen Körpers und spielt eine essenzielle Rolle beim Schutz vor Infektionen. Zwei von drei Briten leiden im Laufe ihres Lebens an einer Hauterkrankung. Insgesamt machen Hauterkrankungen etwa 24 Prozent der Krankheitslast im Vereinigten Königreich aus.

Schlüsselzellen in Haut und Organen

Fibroblasten als Gerüstzellen kommen nicht nur in der Haut, sondern in allen Organen vor. Sie sind entscheidend an Wundheilung, Narbenbildung, Gewebereparatur, der Ausbildung von Bindegewebe sowie der Aufrechterhaltung der Hautstruktur beteiligt.

Bislang wurden Fibroblasten der Haut wenig beachtet, unter anderem, weil ihre Diversität schwierig zu untersuchen war. Zwar ist bekannt, dass Fibroblasten nach Verletzungen ihre Kollagenproduktion steigern und muskelähnliche Fasern ausbilden, wie sich ihre Eigenschaften jedoch bei den vielen in der Haut auftretenden Erkrankungen verändern, war bisher unklar. Ein detailliertes Verständnis der Vielfalt und räumlichen Verteilung von Fibroblasten im gesunden und kranken Gewebe bietet enorme klinische Chancen – insbesondere angesichts ihrer Schlüsselrolle bei Narbenbildung und Entzündungsprozessen.

Fibroblasten bilden Zellnachbarschaften

Forschende des Wellcome Sanger Institute, der Universitäten Cambridge und Newcastle sowie weitere Partner kombinierten Einzelzell-Sequenzierung und räumliche Genomikdaten mit Methoden des maschinellen Lernens, um acht unterschiedliche Typen von Fibroblasten zu identifizieren. Sie zeigen, dass diese Fibroblasten in der Haut bestimmte „Zellnachbarschaften“ bilden und in diversen Krankheitsbildern organspezifisch oder auch organsübergreifend ähnliche Funktionen übernehmen.

Die Studie ist Teil des internationalen Human Cell Atlas (HCA) Konsortiums, das alle menschlichen Zelltypen kartiert, um die Gesundheit besser zu verstehen sowie Diagnostik, Verlaufskontrolle und Therapie von Krankheiten zu verbessern.

Im Rahmen der neuen Studie kartierten die Forschenden Fibroblasten aus gesundem menschlichem Hautgewebe und aus insgesamt 23 unterschiedlichen Hauterkrankungen, darunter Psoriasis, Lupus, Hautkrebs und Akne. Durch räumliche Transkriptomik, die Expressionsanalysen und deren Verteilung innerhalb von Geweben ermöglicht, konnten Fibroblastenpopulationen aus normaler und erkrankter Haut bestimmten geweblichen Kompartimenten zugeordnet werden.

Organübergreifende Funktionen verschiedener Typen

Die Ergebnisse zeigen, dass Fibroblasten weitaus komplexer sind als bislang angenommen. Im gesunden Hautgewebe konnten fünf verschiedene Fibroblastentypen in spezifischen „Gewebsnachbarschaften“ identifiziert werden, die mit unterschiedlichen Funktionen assoziiert sind. Anschließend wurden diese „Gewebsnachbarschaften“ und Fibroblasten auch in anderen Organen, darunter Endometrium, Darm und Lunge, sowie in insgesamt 14 Krankheitsbildern einschließlich Chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen und Lungenkarzinomen untersucht. Dabei konnten organübergreifend gemeinsame Fibroblastenpopulationen nachgewiesen werden.

Mittels maschineller Lernverfahren identifizierte das Team drei „entartete“ Subtypen von Fibroblasten, die in verschiedenen Organen und über mehrere Erkrankungen hinweg vorkommen – darunter fibrosierende Erkrankungen, Lungenkrebs, Rheumatoide Arthritis sowie Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen.

Bemerkenswert ist, dass dieselben aktivierten Fibroblasten, die nach Gewebeverletzungen Immunzellen in die Haut rekrutieren, auch bei entzündlichen Erkrankungen wie Akne und Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen auftreten. Das deutet darauf hin, dass in beiden Fällen ein wundähnlicher Fibroblastenstatus Immunzellen zu den betroffenen Geweben dirigiert – was jeweils auch das Risiko für Narbenbildung erhöht.

Potenzial für Therapien

Durch die Identifizierung gemeinsamer, krankheitsassoziierter und krankheitsspezifischer Fibroblasten in diesen „Gewebsnachbarschaften“ über verschiedene Erkrankungen und Organe hinweg ergeben sich neue universelle Therapieansätze: Es erscheint möglich, Medikamente zu entwickeln, die bei mehreren Krankheiten ansetzen und organspezifische wie auch übergreifende Prozesse adressieren. In Zukunft wollen die Forschenden diese Ansätze auf weitere Zelltypen aus sämtlichen Geweben ausweiten und mithilfe von maschinellem Lernen sowie Künstlicher Intelligenz krankheitsspezifische „Zellnachbarschaften“ identifizieren, die gezielt therapeutisch beeinflusst werden können.

„Fibroblasten spielen eine zentrale Rolle bei der Rekrutierung von Immunzellen und der Narbenbildung – Prozesse, die in einer Vielzahl von Hauterkrankungen pathologisch relevant werden. Bislang fehlten dafür hochwirksame Therapien, was auch an unzureichendem Verständnis dieser Zelltypen lag. Moderne Technologien eröffnen uns nun erstmals einen detaillierten Einblick in diese Zellen unter gesunden und krankhaften Bedingungen. Unsere Daten stehen frei zur Verfügung; wir bieten zudem ein Online-Tool, mit dem Wissenschaftler Fibroblasten ihrer eigenen Studien analysieren und unser Wissen erweitern können“, so der Erstautor Dr. Lloyd Steele vom Wellcome Sanger Institute, University of Cambridge. Das integrierte Datenset zu Hautfibroblasten ist frei verfügbar unter: https://collections.cellatlas.io/skin-fibroblast

(ins)