Vitiligo: Können Melanozyten reaktiviert werden?

Forschende aus Japan fanden Hinweise, dass Melanozyten bei Vitiligo nicht verschwinden, sondern ihre Funktion vorübergehend verlieren. Das eröffnet neue therapeutische Perspektiven.

Vitiligo ist eine Autoimmunerkrankung, bei der das körpereigene Immunsystem die Melanozyten angreift. Das gängige Krankheitsmodell der Vitiligo erklärt jedoch einige ihrer ungewöhnlichen Merkmale nicht. Manche Läsionen repigmentieren, und Therapien stellen die Pigmentierung mitunter selbst in Arealen wieder her, die keine Melanozyten mehr aufweisen.

Ein Team der Osaka Metropolitan University (Japan) unter der Leitung von Prof. Ichiro Katayama und Dr. Lingli Yang fand Hinweise darauf, dass die Melanozyten nicht vollständig verschwinden. Stattdessen gehen sie in einen dedifferenzierungsähnlichen Zustand über, in dem die reifen Zellen in eine primitivere Form zurückkehren und dabei viele ihrer spezialisierten Funktionen einschließlich der Pigmentproduktion verlieren. „Diese Studie deckt einen neuen Mechanismus auf, der der Entstehung der Vitiligo zugrunde liegt, und könnte die Art und Weise verändern, wie wir die Erkrankung behandeln“, erläutert Yang.

Veränderte Bindung an die Basalmembran

Die in „Nature Communications“ veröffentlichten Forschungsergebnisse fügen sich in eine Reihe von Arbeiten ein, die zeigen, dass Zellen nicht nur auf chemische Signale reagieren, sondern auch auf das, woran sie physisch gebunden sind. Da Melanozyten der Basalmembran aufsitzen, liefert diese Membran Signale, die den Zellen helfen, funktionsfähige, pigmentproduzierende Zellen zu bleiben.

Bei Vitiligo-Patienten wird jedoch die extrazelluläre Matrix rund um die Melanozyten umgebaut. Normalerweise binden Melanozyten an Laminin-211. Bei den Betroffenen hingegen reichert sich die Basalmembran mit Laminin-332 an. Da ihr bevorzugter Bindungspartner nicht mehr zur Verfügung steht, ändern die Melanozyten die Art ihrer Adhäsion. Anstelle ihres bevorzugten Adhäsionsmoleküls, des Dystroglykans, binden sie stattdessen über Integrin α3β1.

Diese Veränderungen aktivieren Signalwege, die üblicherweise bei zellulären Umbauprozessen aktiviert werden. Dabei wird das Aktin-Zytoskelett der Zelle reorganisiert, und die Genexpression verändert sich, einschließlich jener Gene, die mit einem unreifen Melanozytenstadium assoziiert sind. Die Befunde deuten auf einen sich selbst verstärkenden Kreislauf hin, bei dem Veränderungen der Basalmembran die Dedifferenzierung der Melanozyten vorantreiben, während die dedifferenzierten Melanozyten wiederum weniger in der Lage sind, eine gesunde Basalmembran aufrechtzuerhalten, wodurch der Krankheitsprozess weiter begünstigt wird.

Forschung eröffnet neue therapeutische Ziele

„Das war für uns eine spannende Entdeckung, da sich die meisten aktuellen Therapien weitgehend auf die Unterdrückung von Autoimmunangriffen und die Reduktion der Entzündung konzentrieren. Wenn jedoch ruhende Melanozyten in den Läsionen weiterhin vorhanden sind, könnte dies die Art und Weise verändern, wie wir die Erkrankung behandeln“, so Katayama. „Neue Behandlungsansätze, etwa die Reaktivierung noch vorhandener Zellen oder die Wiederherstellung ihrer normalen Adhäsion an die Basalmembran, könnten möglich werden.“

Die Forschenden nutzten pharmakologische Inhibitoren, die gezielt gegen die durch diesen Adhäsionswechsel aktivierten Signalwege gerichtet waren. Dadurch gelang es ihnen, die Expression reifer Melanozytenmarker sowie die pigmentierungsassoziierte Genexpression wiederherzustellen und viele Merkmale des dedifferenzierungsähnlichen Phänotyps rückgängig zu machen.

„Das war ein spannender Aspekt unserer Forschung, da er nahelegt, dass die veränderte Genexpression nicht dauerhaft ist und dieser Prozess reversibel sein könnte“, erläutert  Yang. „Wir konnten zeigen, dass die Wirkstoffe in der Lage waren, die Melanozytenfunktion und pigmentierungsbezogene Eigenschaften wiederherzustellen. Der nächste Schritt wird sein, klinische Studien durchzuführen, um zu prüfen, ob dieser Ansatz eine tragfähige Strategie zur Behandlung der Erkrankung darstellt.“ (ins)