Weniger Herzrhythmusstörungen nach Herzinfarkt mittels Gentherapie

Das nach einem Myokardinfarkt entstehende kardiale Narbengewebe stört die elektrische Erregungsausbreitung im Herzen. Die gentherapeutische Anreicherung des Tunnelproteins Connexin 43 konnte in Mäusen die Leitungskapazität in der Infarktnarbe verbessern – und so vor gefährlichen Rhythmusstörungen schützen.

Von diesem Erfolg berichten Forschende des Universitätsklinikums Bonn (UKB) und der Universität Bonn in der Fachzeitschrift „Journal of Physiology“. Bevor der gentherapeutische Ansatz auch im Menschen Anwendung finden kann, bedarf es jedoch weiterer Forschung.

Kaum Reizleitung im Narbengewebe

Bei einem schweren Herzinfarkt können viele Herzmuskelzellen absterben. Stattdessen bildet sich im Infarktgebiet eine Narbe, um dort die Herzwand zu stabilisieren. Fibroblasten sind der dominante Zelltyp im Narbengewebe. „Somit kann sich der Herzmuskel in diesem Bereich nicht zusammenziehen und auch die Reizleitung ist dort nachhaltig gestört“, sagt Prof. Wilhelm Röll, Oberarzt im Herzzentrum des UKB und Mitglied in dem Transdisziplinären Forschungsbereich (TRA) „Life & Health“ der Universität Bonn.

Sein Co-Korrespondenzautor Prof. Bernd K. Fleischmann vom Institut für Physiologie I am UKB und ebenfalls Mitglied im TRA „Life & Health“ der Universität Bonn, ergänzt: „Fibroblasten exprimieren nur geringe Mengen des Gap Junction-Proteins Connexin 43, das essentiell für die Reizweiterleitung zwischen den Herzmuskelzellen ist.“ Denn über das Tunnelprotein sind diese direkt miteinander elektrisch gekoppelt. Die elektrischen Signale können so extrem schnell von einer Herzmuskelzelle zur nächsten weitergeleitet werden – jedoch kaum zwischen Fibroblasten der Infarktnarbe. Dadurch können vor allem in der Grenzzone zum vitalen Myokard Herzrhythmusstörungen entstehen. Bis heute gibt es kaum Verfahren, welche die gezielte Behandlung des kardialen Narbengewebes im Herzen ermöglichen, was die therapeutischen Möglichkeiten stark einschränkt.

Virale Genfähre in Verbindung mit Magnet-Nanopartikeln

Das Ziel des Bonner Forschungsteams war, eine effektive Methode zu finden, wie Connexin 43 in die Infarktnarbe eingebracht werden kann. Dazu wurde als Genfähre das Moloney Murine Leukemia Virus (MMLV) – komplexiert mit magnetischen Nanopartikeln (MNP) und unter Anwendung eines Magnetfeldes – in kardiale Fibroblasten eingeschleust. Diese Bindegewebszellen konnten daraufhin Connexin 43 herstellen.

Neu sei die Verwendung des Retrovirus MMLV gewesen, das im Herzen relativ spezifisch die Fibroblasten, aber nicht die Kardiomyozyten, transduziert, erläutert Co-Erstautor Timo Mohr, Doktorand der Universität Bonn in der Herzmedizin am UKB. „In Kombination mit magnetischen Nanopartikeln verbleibt die Gen-Fähre großteils im Magnetfeld am gewünschten Ort.“

Weniger Rhythmusstörungen bei gentherapeutisch behandelten Mäusen

Zudem kombinierte das Bonner Forschungsteam die MMLV-Konstrukte mit dem Fluoreszenz-Reporter mCherry. „Mit diesem Konzept konnten wir in relativ kurzer Zeit eine substantielle Transduktion von Myofibroblasten erreichen“, sagt Co-Erstautorin Dr. Miriam Schiffer, Postdoktorandin der Universität Bonn im Institut Physiologie I am UKB.

Und das nicht nur außerhalb eines Organismus, sondern auch im Mausmodell: So injizierten die Forschenden drei Tage nach einem Herzinfarkt Mäusen die MMLV/MNP-Komplexe direkt in den Läsionsbereich, ebenfalls unter Anwendung eines Magnetfelds. Zwei Wochen später konnten sie eine erfolgreiche Transduktion von Fibroblasten in der Infarktnarbe mittels des Fluoreszenz-Reporters in den Zellen nachweisen. Bei anschließenden funktionellen Untersuchungen zeigte sich, dass die Mäuse mit Connexin 43 im Infarktareal nur etwa halb so häufig an den gefährlichen Herzrhythmusstörungen litten, wie die Kontrolltiere, die dort nicht das Tunnelprotein produzieren konnten.

Von der Maus in den Menschen – weitere Forschung nötig

„Vom Ansatz her erscheint eine spätere klinische Anwendung dieser Therapie möglich – gegebenenfalls auch für Fragestellungen außerhalb des kardiovaskulären Systems. Zuvor müssen jedoch geeignete Retroviren zur Transduktion von menschlichen kardialen Fibroblasten identifiziert und die klinischen Ergebnisse in einem Großtiermodell bestätigt werden“, sagt Röll, der die Studie zusammen mit Fleischmann leitete.