Wie kleine Mutationen das Knochenwachstum stören können

Bei etwa einem von 2500 Neugeborenen tritt eine Kraniosynostose auf. Pathologen der Otto-von-Guericke-Universität Magdeburg (OVGU) haben nun einen Mechanismus entschlüsselt, der für diese Fehlbildung verantwortlich ist.

Grundlage der Arbeit war die Tatsache, dass in den vergangenen Jahren mehrere Patienten beschrieben wurden, bei denen kleine Mutationen im Gen für den Interleukin-11-Rezeptor (IL-11R) vorliegen. Im Normalfall bindet der Botenstoff Interleukin-11 (IL-11) an den IL-11R auf der Zelloberfläche von Osteoblasten, also den Zellen, die beim Knochenumbau für die Bildung von neuem Knochengewebe zuständig sind. Nach der Bindung an IL-11 kommt es dann zur Weitervermittlung von Signalen im Zellinneren, die die Osteoblasten zur Bildung von neuem Knochengewebe anregen.

Die Forscher konnten nun zeigen, dass die Mutationen verhindern, dass der IL-11R im Zellinneren korrekt fertiggestellt wird, dadurch wird er nicht bis zur Zelloberfläche transportiert, sondern bleibt im endoplasmatischen Retikulum im Inneren der Zelle stecken. Das hat zur Folge, dass der klassische Signalweg – IL-11 bindet an IL-11R, IL-11R löst weitere Signale im Zellinneren aus, neues Knochengewebe wird gebildet – nicht mehr funktioniert, und eben dieser ist laut der Daten der Wissenschaftler für die normale Knochenentwicklung im Schädel verantwortlich.

Tatsächlich gibt es noch einen zweiten Weg, wie der Botenstoff IL-11 Signale vermitteln kann, nämlich durch Bindung an den löslichen Rezeptor, der also nicht mehr an die Oberfläche von Zellen gebunden ist, sondern frei im Gewebe vorliegt. Dieser Komplex aus IL-11 und seinem Rezeptor kann dann wiederum an ein Molekül auf der Oberfläche von Zellen binden und Signale im Inneren dieser Zellen auslösen.

„Derzeit wird in Phase-II-Studien ein Inhibitor dieses zweiten Signalweges, Olamkicept, erprobt, von dem man hofft, dass er zur Behandlung der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung Colitis ulcerosa eingesetzt werden kann. Unsere Ergebnisse zeigen nun, dass diese Therapie die normale Knochenentwicklung nicht beeinträchtigen sollte, weil diese über den klassischen Signalweg verläuft”, erklärte Garbers, warum die Tatsache, dass für den Knochenumbau nur der klassische, oben beschriebene Weg verantwortlich ist, so bedeutsam ist.

Originalpublikation:
Agthe M. et al.: Mutations in Craniosynostosis Patients Cause Defective Interleukin-11 Receptor Maturation and Drive Craniosynostosis-like Disease in Mice. Cell Rep 2018;25(1):10-18.e5.