Zusatz von Talazoparib zu Enzalutamid verlängert das Überleben bei mCRPC

Die finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS) in der TALAPRO-2-Studie zeigt einen signifikanten Vorteil, wenn die Patienten mit einem metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) Talazoparib zusätzlich zu Enzalutamid erhielten. Selbst Patienten ohne Mutationen in DNA-Reparaturgenen konnten profitieren. Ob die Therapie deshalb für alle mCRPC-Patienten infrage kommt, bleibt zunächst umstritten.

Die TALAPRO-2-Studie hatte beim Zusatz von ­Talazoparib vs. Placebo (jeweils zusätzlich zu Enzalutamid) beim mCRPC bereits ein signifikant verbessertes radiologisch progressionsfreies Überleben (rPFS) gezeigt – ohne Selektion der Patienten nach Alterationen in den Genen der homologen DNA-Rekombinationsreparatur (HRR). Im „Lancet“ hat das Team um Prof. Neeraj Agarwal vom Huntsman Cancer Institute in Salt Lake City (USA) kürzlich die finale Analyse des Gesamtüberlebens (OS), eine aktualisierte deskriptive Analyse des rPFS und eine Analyse zur Therapiesicherheit vorgestellt. Diese belegen ein signifikant verbessertes OS durch den Zusatz von Talazoparib zu Enzalutamid, was diese Kombi­nation nach Ansicht der Autoren als Standardoption für die initiale Behandlung dieser Patienten stützt.

Analyse der Gesamtpopulation

Die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie schloss Patienten aus 200 Einrichtungen in 26 Ländern ein. Männer mit asymptomatischem oder leicht symptomatischem mCRPC, die eine Androgendeprivationstherapie erhielten und zuvor keine systemische Therapie gegen das CRPC erhalten hatten, wurden 1:1 randomisiert für Talazoparib 0,5 mg plus Enzalutamid 160 mg oder Enzalutamid plus Placebo 1-mal täglich. Dabei wurde stratifiziert nach dem HRR-Status (HRR-­defizient vs. nicht HRR-defizient oder unbekannt) und der vorherigen Therapie der kastrationssensitiven Erkrankung (ja vs. nein). Agarwal und seine Kollegen konnten im Zeitraum 07.01.2019 bis 17.09.2020 insgesamt 993 Patienten screenen, wovon 188 (19%) ausgeschlossen und 805 (81%) aufgenommen und randomisiert wurden, 402 für Talazoparib plus Enzalutamid (50%), 403 für Placebo plus Enzalutamid (50%).

Bei einer medianen Nachbeobachtung von 52,5 Monaten (Interquartile Range [IQR] 48,6–56,0) fiel das OS mit Talazoparib plus Enzalutamid vs. Placebo plus Enzalutamid signifikant besser aus (HR 0,80; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,66–0,96; p=0,016). So berechneten die Autoren das mediane OS mit 45,8 Monaten (95%-KI 39,4–50,8) in der Talazoparib-Gruppe vs. 37,0 (95%-KI 34,1–40,4) in der Kontrollgruppe. Ferner beobachteten sie, dass das OS bei Patienten mit HRR-Defizienz mit Talazoparib-Zusatz länger ausfiel als mit Placebo-Zusatz (n=169; HR 0,55; 95%-KI 0,36–0,83; p=0,0035). Das habe in geringerem Maße auch für jene ohne HRR-Defizienz oder mit unbekanntem Status gegolten (n=636; HR 0,88; 95%-KI 0,71–1,08; p=0,22), ergänzen sie.

Ebenso verzeichneten Agarwal et al. mit Talazoparib plus Enzalutamid ein günstigeres aktualisiertes rPFS (HR 0,67; 95%-KI 0,55–0,81; p<0,0001). So lag das mediane rPFS bei 33,1 Monaten für Talazoparib plus Enzalutamid vs. 19,5 für Enzalutamid plus Placebo.

Die Sicherheit habe dem bekannten Profil von Talazoparib entsprochen, schildern die Autoren. Häufige unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 bei Talazoparib plus Enzalutamid waren Anämie (195 Patienten [49%] vs. 18 [4%] mit Enzalutamid plus Placebo) und Neutropenie (77 [19%] vs. 6 [1%]).

Analyse der HRR-defizienten Population

In einer separaten „Lancet“-Veröffentlichung schildern Prof. Karim Fizazi vom Institut Gustave Roussy in Ville­juif (Frankreich) und seine Kollegen die Ergebnisse in der HRR-defizienten Population der TALAPRO-2-Studie. Hier führte der Zusatz von Talazoparib zu Enzalutamid zu einer statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Verbesserung des Überlebens vs. Placebo plus Enzalutamid, was diese Kombination als Standard­therapie bei HRR-defizientem mCRPC stütze.

Die Ergebnisse im Detail: Im Zeitraum 18.12.2018 bis 20.01.2022 waren 399 Patienten mit HRR-defizientem mCRPC an 142 Einrichtungen in 26 Ländern randomisiert worden, 200 für Talazoparib plus Enzalutamid (50%), 199 für Placebo plus Enzalutamid (50%).

Bei einem medianen Follow-up von 44,2 Monaten (IQR 36,0–50,8) führte der Talazoparib-Zusatz vs. Placebo zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS (HR 0,62; 95 %-KI 0,48–0,81; p2-seitig=0,0005). Das mediane OS berechneten Fizazi et al. mit 45,1 Monaten (95%-KI 35,4 bis nicht erreicht) in der Talazo­parib-Gruppe vs. 31,1 (95 %-KI 27,3–35,4) in der Kontrollgruppe. In der Subgruppe der Patienten mit BRCA1/2-Alterationen (n=155 [39%]) wurde das mediane OS mit Talazoparib plus Enzalutamid nicht erreicht vs. 28,5 Monate mit Enzalutamid plus Placebo (HR 0,50; 95%-KI 0,32–0,78; p=0,0017). Somit beziffern die Autoren die Rate des 4-Jahres-OS auf 53% in der Talazoparib-Gruppe vs. 23% in der Kontrollgruppe.

In der Subgruppe ohne BRCA1/2-Altera­tionen (n=244 [61%]) betrug das mediane OS 42,4 Monate für Talazoparib plus Enzalutamid vs. 32,6 für Placebo plus Enzalutamid (HR 0,73; 95%-KI 0,52–1,02; p=0,066). Das aktualisierte rPFS schließlich sprach ebenfalls für den Zusatz von Talazoparib vs. Placebo (HR 0,47; 95 %-KI 0,36–0,61; p<0,0001; medianes rPFS 30,7 Monate vs. 12,3).

Als häufigste unerwünschte Ereignisse von Grad ≥3 unter Talazoparib plus Enzalutamid traten Anämie (86 Patienten [43 %]) und Neutropenie (39 [20%]) auf.

Und jetzt: Talazoparib für alle?

Das Konzept der „synthetischen Letalität“ durch Einsatz eines PARP-Inhibitors (PARP: Poly-ADP-Ribose-Polymerase) wie Talazoparib bei mCRPC stützt sich auf das DNA-Reparatursystem. Wenn DNA-Reparaturdefekte wie in den BRCA1/2-Genen vorhanden sind, dann schaltet der PARP-Inhibitor auch noch den Mechanismus der HRR aus und die Zelle stirbt – soweit die Theorie. Besonders interessant sind daher die Ergebnisse bei den Patienten ohne Nachweis von DNA-Reparaturdefekten. Laut der Theorie dürften diese Patienten eigentlich nicht von der getesteten Therapie profitieren. Zwar geben die TALAPRO-2-Autoren auch für diese Gruppe einen Vorteil an, dieser Nutzen mag aber nicht jeden überzeugen, etwa Prof. Michael Stöckle, den langjährigen Generalsekretär und Ex-Präsidenten der Deutschen Gesellschaft für Urologie. Insbesondere die gezeigten Überlebenskurven überzeugen ihn nicht: „Für die Patienten, die zum Zeitpunkt der Randomisierung keinen nachgewiesenen DNA-Reparaturdefekt hatten, verlaufen die OS-Kurven bis zum Monat 36 absolut deckungsgleich. Erst dann trennen sich die Kurven zugunsten des TALAPRO-Arms, aber wenig eindrucksvoll, um dann kurz vor Monat 60 wieder zusammenzulaufen”, schreibt der Herausgeber von „Kompakt Urologie“ im Editorial zu Ausgabe 6/2025.

Natürlich ließe sich aus dem kurzen Intermezzo „möglicherweise ein unterschiedliches medianes Überleben ablesen“, so Stöckle weiter. Ob dies aber ein klinisch relevantes unterschiedliches Sterberisiko anzeige, sei fraglich. „Ich bin gespannt, ob diese Daten in der öffentlichen Diskussion als ausreichend angesehen werden, den Traum eines jeden Pharma-Unternehmens zu erfüllen und eine neue ‘All-comer’-Therapie zu begründen, für die man gar nicht mehr nach DNA-Reparaturgendefekten suchen muss. Für mein Empfinden muss man das nach wie vor kritisch sehen, denn wir entfernen uns damit wieder von dem personalisierten therapeutischen Ansatz einer zielgerichteten Therapie.“

(sf/ms)