Darmkrebs: Schlüsselprotein für Chemotherapie-Resistenz identifiziert

Forschende glauben, einen wesentlichen Treiber der Resistenz gegen eine Chemotherapie mit 5-Fluorouracil (5-FU) bei Darmkrebs entdeckt zu haben und schlagen auch gleich eine Strategie zur Wiederherstellung des Therapieansprechens vor.

Die Arbeitsgruppe unter der Leitung von Dr. Hyun-Soo Cho vom Stem Cell Convergence Research Center des Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB) hat in Zusammenarbeit mit Prof. Geun Heo von der Kyungpook National University (beide Südkorea) einen Schlüsselmechanismus der 5-FU-Resistenz bei Darmkrebs identifiziert. Zudem machen sie in ihrer Publikation auf eine neue therapeutische Strategie aufmerksam, die die Empfindlichkeit des Tumors gegenüber der Behandlung wiederherstellen könnte.

Gesteigerte Aktivität des Proteins EHMT2 bei Resistenz

Um die Entstehung der Resistenz zu untersuchen, erzeugten die Forschenden Darmkrebszellen, die wiederholten Gaben von 5-FU standhielten, und verglichen diese mit nicht resistenten Krebszellen. Ihre Analyse ergab einen deutlichen Anstieg der Aktivität des Proteins EHMT2. Dieses Protein ist an der Regulierung der Genexpression durch epigenetische Mechanismen beteiligt. Das Team stellte die Hypothese auf, dass EHMT2 eine zentrale Rolle bei der Chemotherapie-Resistenz spielen könnte.

Die Analyse von Patientendaten bestätigte diese Schlussfolgerung. Patienten mit erhöhter EHMT2-Aktivität zeigten ein schlechteres Ansprechen auf die 5-FU-Behandlung und eine geringere Gesamtüberlebensrate. Dies deutet laut den Wissenschaftlern auf einen starken Zusammenhang zwischen der EHMT2-Aktivierung und ungünstigen klinischen Outcomes hin.

EHMT2-Hemmung bringt Therapieempfindlichkeit zurück

Anschließend untersuchten die Forschenden, ob die Hemmung von EHMT2 diese Resistenz aufheben könnte. Wurde die EHMT2-Aktivität gehemmt, gewannen zuvor resistente Krebszellen ihre Empfindlichkeit gegenüber 5-FU zurück. Dies führte zu einem verstärkten Absterben der Krebszellen und einer signifikant verringerten Proliferation der Tumorzellen. Im Gegensatz dazu erhöhte eine künstliche Steigerung der EHMT2-Expression in nicht resistenten Zellen deren Widerstandsfähigkeit gegenüber der Chemotherapie.

Diese Ergebnisse belegen den Studienautoren zufolge, dass EHMT2 als entscheidender Regulator der Chemotherapie-Resistenz fungiert und dass ein gezielter Eingriff an diesem Protein resistente Krebszellen potenziell wieder für eine Behandlung empfänglich machen kann.

Validierung an Organoiden und in Tiermodellen

Um zu prüfen, ob diese Strategie auch unter klinisch relevanten Bedingungen wirksam ist, führte das Team weitere Validierungsstudien mit aus Organoiden aus Tumorgewebe von Darmkrebspatienten sowie mit Tiermodellen durch. Bei der Kombination von 5-FU mit einem EHMT2-Hemmstoff wurde das Wachstum zuvor therapieresistenter Darmtumoren signifikant unterdrückt.

Die Ergebnisse legen nahe, so schlussfolgern die Forschenden, dass die Wirksamkeit bestehender Therapien möglicherweise auch ohne die Entwicklung völlig neuer Krebsmedikamente verbessert werden kann. Stattdessen könnte die Verringerung der Resistenz von Krebszellen den therapeutischen Nutzen etablierter Behandlungen wiederherstellen und eine neue Strategie zur Überwindung von Chemotherapie-Resistenzen bieten.

Erkenntnisse möglicherweise auch für andere Krebserkrankungen relevant

Die Bedeutung ihrer Studie sehen die Autoren im Aufdecken eines bislang unbekannten Mechanismus, durch den sich Krebszellen an eine Chemotherapie anpassen. Auch habe man hier einen vielversprechenden therapeutischen Angriffspunkt identifiziert, der diesen Prozess umkehren kann. Die Erkenntnisse könnten über das Kolorektalkarzinom hinaus von Relevanz sein und sich möglicherweise auch auf andere Krebsarten erstrecken, die häufig mit 5-FU behandelt werden – Magen-, Bauchspeicheldrüsen- und Brustkrebs.

„Diese Studie zeigt, dass das epigenetische Regulationsprotein EHMT2 eine entscheidende Rolle bei dem Prozess spielt, durch den sich Krebszellen an eine Chemotherapie anpassen“, fasst Dr. Hyun-Soo Cho, der Leiter der Studie, zusammen. „Der gezielte Angriff auf EHMT2 könnte einen neuen therapeutischen Ansatz bieten, um Arzneimittelresistenzen zu überwinden und die Wirksamkeit bestehender Krebstherapien zu steigern.“ (ac)