ETEC und Shigella: Gemeinsame Schwachstelle der Darmpathogene identifiziert

Enterotoxigene Escherichia coli (ETEC) und Shigella verursachen gemeinsam jährlich Hunderte Millionen Infektionen und zählen – insbesondere bei Kindern – zu den häufigsten Todesursachen im Zusammenhang mit Durchfallerkrankungen. Nun gibt es Hoffnung auf einen Impfstoff.

Jahrzehntelange Bemühungen zur Impfstoffentwicklung waren bislang erfolglos geblieben. Das liegt laut Wissenschaftlern der Washington University in St. Louis (USA) anderem daran, dass die üblichen Zielstrukturen für Impfstoffe von einem Stamm zum nächsten zu stark variieren.

Neue Forschungsergebnisse von Forschenden der Washington University School of Medicine weisen nun auf ein gemeinsames biologisches Merkmal dieser Darmpathogene hin. Es könnte, so mutmaßen die Autoren einer neuen Publikation in „PNAS“, die Entwicklung eines Impfstoffes ermöglichen, der vor beiden Erregern schützt.

Die Wissenschaftler entdeckten gemeinsam mit Kollegen von der University of Missouri (USA) und dem International Centre for Diarrhoeal Disease Research in Dhaka (Bangladesch), dass ETEC, Shigella und andere Keime, die Diarrhoe verursachen, auf drei eng verwandte Enzyme angewiesen sind. Die Bakterien benötigen diese Enzyme, um die schützende Schleimschicht des Darms zu durchdringen und eine Infektion auszulösen. Das Forschungsteam untersuchte Proben infizierter Patienten sowie Freiwilliger, die den Erregern ausgesetzt waren. So konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass Antikörper, die gegen einen gemeinsamen Bereich dieser Enzyme gerichtet sind, alle drei Biomoleküle neutralisieren und die Bakterien daran hindern können, die Schleimbarriere des Darms zu durchdringen.

Laut den Studienautoren eröffnen ihre neuen Erkenntnisse die Möglichkeit, einen kombinierten Impfstoff gegen diese Hauptursachen schwerer Durchfallerkrankungen zu entwickeln. „Angesichts der Tatsache, dass diese Erreger so weit verbreitet und für kleine Kinder so gefährlich sind, ist es erstaunlich, dass wir bis heute keinen Impfstoff gegen einen dieser beiden Erreger haben“, betont Dr. James M. Fleckenstein, Professor für Medizin im Fachbereich Infektiologie an der Washington University Medicine und einer der Seniorautoren der Studie. „Das Spannende daran ist, dass wir eine Art gemeinsame Achillesferse oder Schwachstelle entdeckt haben, an der wir ansetzen könnten, um einen Schutz gegen beide Erreger zu erzielen.“

Eine gemeinsame Schwachstelle

Um eine Krankheit auszulösen, müssen Darmpathogene zunächst die Darmschleimhaut durchdringen. Das Überwinden dieser Barriere ist ein entscheidender früher Schritt der Infektion – und ein Punkt, an dem sich schädliche Bakterien laut Fleckenstein stoppen ließen, ohne die nützlichen Mikroorganismen im Darm zu beeinträchtigen. ETEC- und Shigella-Bakterien bewältigen diese Aufgabe mithilfe eng miteinander verwandter Enzyme, die das Hauptprotein in der Darmschleimhaut spalten. Sobald sie die Barriere durchbrochen haben, können die Bakterien die Toxine freisetzen, die Diarrhoe verursachen.

Mitarbeiter aus Fleckensteins Labor identifizierten zunächst eines dieser Enzyme in durchfallerregenden E. coli. Es trägt den Namen EatA und dieser ist Programm: Das Enzym zersetzt die wichtigste Strukturkomponente der Mukosa. Das Team hat nun nachgewiesen, dass zwei verwandte Enzyme – SepA und Pic, die von Shigella und einigen anderen durchfallerregenden Bakterien produziert werden – dieselbe Mukosa-abbauende Funktion erfüllen.

In Zusammenarbeit mit Koautor Dr. Ali Ellebedy, Professor am Institut für Pathologie und Immunologie der Washington University Medicine, isolierten Fleckenstein und seine Arbeitsgruppe Antikörper von Patienten in Bangladesch, die sich auf natürliche Weise mit ETEC infiziert hatten. Ebenfalls untersucht und beprobt wurden Freiwillige, die im Rahmen kontrollierter Studien gezielt mit den Bakterien infiziert worden waren. Die Wissenschaftler stellten fest, dass Antikörper, die EatA blockierten, auch SepA und Pic neutralisierten.

Strukturbiologen der University of Missouri, darunter Studien-Erstautor Dr. David P. Buckley, nutzten anschließend die Kryo-Elektronenmikroskopie – ein Verfahren, bei dem Moleküle schockgefroren werden, um sie detailgenau abzubilden –, um genau zu bestimmen, an welcher Stelle die wirksamsten Antikörper an die Enzyme banden. Identifiziert wurde so ein Bereich, der allen drei Enzymen gemeinsam ist. Dies erklärt laut den Forschenden, wie ein einziger Antikörper den Mukosa-abbauenden Mechanismus mehrerer Krankheitserreger ausschalten kann. Zudem liefere dies Entwicklern von Impfstoffen einen präzisen Ansatzpunkt für einen Impfstoff, der das Immunsystem dazu anregt, solche Antikörper zu bilden und für den Fall einer Infektion bereitzuhalten.

Grundlage für ein rationales Impfstoffdesign

„Diese Studie etabliert EatA als vielversprechenden Impfstoffkandidaten, der Schutz vor mehreren Krankheitserregern bieten kann“, konstatiert Dr. Zachary Berndsen, Assistenzprofessor für Biochemie an der University of Missouri, ein weiterer Seniorautor der Studie. „Durch die Identifizierung der Schlüsselbereiche von EatA, an denen neutralisierende Antikörper angreifen und so die enzymatische Funktion hemmen, haben wir die Grundlage für ein rationales Impfstoffdesign geschaffen – ein bedeutender Fortschritt bei der Entwicklung wirksamer Therapeutika, die das Potenzial haben, viele Leben zu retten.“

Das aktuelle Projekt baut auf früheren Studien auf, die an Kindern in Dhaka durchgeführt wurde. Diese Untersuchungen zeigen, dass Kinder, die auf natürliche Weise Antikörper gegen EatA entwickeln, tendenziell vor einer Erkrankung geschützt sind. Bei Kindern ohne diese Antikörper hingegen besteht demnach ein höheres Erkrankungsrisiko.

Problem nicht nur in Entwicklungsländern

Der Bedarf an Impfstoffen zum Schutz vor solchen Infektionen beschränkt sich nicht auf Entwicklungsländer. ETEC haben beispielsweise in den USA bereits zu großflächigen Ausbrüchen geführt, die auf Lebensmittel zurückzuführen waren. Da sie in den meisten klinischen Laboren nur schwer von harmlosen E.-coli-Stämmen zu unterscheiden seien, blieben Infektionen oft unentdeckt, erklären die Forschenden. Zudem fördere der Einsatz von Antibiotika zur Behandlung dieser Infektionen die Antibiotikaresistenz – ein Problem, das vor Landesgrenzen nicht haltmacht, wie Fleckenstein anmerkt.

Das Team arbeitet nun daran, die Entwicklung eines Impfstoffes voranzutreiben. „Diese Bakterien haben sich gemeinsam mit uns entwickelt und sind sehr geübt darin, unsere Abwehrmechanismen zu überwinden“, formuliert Fleckenstein. „Wenn es uns gelingt, diesen ersten Schritt zu blockieren, haben wir die Chance, die Infektionen zu stoppen, noch bevor sie überhaupt Fuß fassen können.“