Gezielte Hemmung des Fettstoffwechsels: Vielversprechender Therapieansatz für metabolische Lebererkrankungen

Forschende der Medizinischen Universität (MedUni) Wien (Österreich) haben einen neuen Ansatzpunkt zur medikamentösen Behandlung von Stoffwechselerkrankungen der Leber identifiziert.

Die pharmakologische Hemmung eines Enzyms, das eine zentrale Rolle im Fettstoffwechsel spielt, förderte in einer experimentellen Untersuchung die Lebergesundheit, reduzierte Leberfett, Entzündung und und minderte den fibrotischen Umbau.

Trotz sich positiv auswirkender Veränderungen der Lebensgewohnheiten (Diät und Bewegung) und der kürzlichen Zulassung neuer Medikamente bleibt die Entwicklung zielgerichteter therapeutischer Ansätze bei der mit metabolischer Dysfunktion assoziierten steatotischen Lebererkrankung (MASLD) ein dringendes Anliegen.

Die aktuelle Studie von Erstautor Emmanuel Dauda Dixon und Kollegen, geleitet von Prof. Michael Trauner an der Klinischen Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie (Universitätsklinik für Innere Medizin III) der MedUni Wien setzte auf die Blockade von ATGL (Adipose Triglycerid Lipase). Dieses Enzym spielt eine zentrale Rolle im Fettstoffwechsel, indem es den ersten Schritt des intrazellulären Abbaus der gespeicherten Triglyceride vermittelt. Dafür wurde die Wirkung des ATGL-spezifischen Enzymhemmers Atglistatin (ATGLi) in präklinischen Modellen untersucht. Bei Mäusen, die durch eine fettreiche Ernährung und eine chemische Intervention eine MASH entwickelten, verbesserte der Einsatz von ATGLi signifikant die Lebergesundheit, reduzierte Leberfett und Entzündung und verminderte den fibrotischen Umbau. Diese Effekte wurden durch die Beeinflussung des PPARα-Signalwegs und die Förderung der Synthese hydrophiler Gallensäuren erreicht.

„Ein bemerkenswerter Durchbruch ist der Nachweis, dass die Hemmung von ATGL auch in menschlichen Zellmodellen zu ähnlichen positiven Effekten führt“, erklärt Erstautor Dauda Dixon. „Mit dem spezifischen Hemmstoff konnten wir zeigen, dass ähnliche Mechanismen wie bei Atglistatin auch auf menschliches ATGL übertragbar sind. Das ist ein entscheidender Schritt in Richtung klinische Anwendung.“ Und Studienleiter Trauner betont: „Unsere Untersuchungen zeigen, dass die Hemmung von ATGL nicht nur lokal in der Leber wirkt, sondern überraschenderweise auch die Zusammensetzung der Gallensäuren und die Fettaufnahme im Darm günstig beeinflusst. Damit eröffnen sich neue Ansätze zur Behandlung der MASLD und MASH. Unsere Arbeit schafft die Grundlage für die Entwicklung neuer pharmakologischer Ansätze, die gezielt an der Pathophysiologie der Erkrankung ansetzen. Mit diesen Erkenntnissen leistet die MedUni Wien einen wesentlichen Beitrag zur Entwicklung innovativer Behandlungsstrategien für Lebererkrankungen, die weltweit Millionen Menschen betreffen.“