Histondeacetylasen: Zelluläre Funktionen einer Proteinfamilie aufgedeckt, die für entzündliche Erkrankungen von wesentlicher Bedeutung ist

Forschende aus den USA haben die biologischen Mechanismen aufgedeckt, durch die Histondeacetylasen (HDACs) Zellen des Immunsystems aktivieren, die mit Chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und anderen entzündlichen Erkrankungen in Zusammenhang stehen.

Diese Entdeckung könnten den Autoren der aktuellen Studie zufolge möglicherweise zur Entwicklung selektiver HDAC-Inhibitoren führen, die bei Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn eingesetzt werden könnten.

„Unser Verständnis der spezifischen Funktion von HDACs der Klasse II in verschiedenen Zelltypen war bislang begrenzt, was die Entwicklung von Therapien einschränkte, die auf diese vielversprechende Familien von Wirkstoffzielen ausgerichtet sind“, erklärt Seniorautor Prof. Ming-Ming Zhou, Leiter der Abteilung für Pharmakologische Wissenschaften an der Icahn School of Medicine am Mount Sinai Hospital (USA). „In unserer Proof-of-Concept-Studie haben wir die Mechanismen von Klasse-II-HDACs entschlüsselt und liefern wichtige Erkenntnisse zur Erforschung ihres therapeutischen Potenzials für sicherere und wirksamere Therapien.“

Das Mount-Sinai-Team konzentrierte sich speziell auf HDACs der Klasse IIa, die gewebespezifischere Funktionen aufweisen als HDACs der Klasse I, die breiter wirken. Unter den 18 Histon-Deacetylasen, die bisher in Säugetieren entdeckt wurden, zeichnen sich HDAC4 und HDAC7 – beide HDACs der Klasse IIa – durch ihre Rolle bei der Regulierung der Entwicklung und Differenzierung von Th17-Zellen aus. Diese Zellen produzieren bekanntermaßen Interleukin-17 (IL-17), das wiederum mit verschiedenen Erkrankungen wie CED, Multiple Sklerose und Rheumatoide Arthritis assoziiert ist. Angesichts des starken Zusammenhangs zwischen übermäßiger Th17-Zellaktivität und Erkrankungen beim Menschen haben Wissenschaftler pharmakologische oder genetische Interventionen in den Mittelpunkt ihrer Bemühungen gestellt, die auf HDAC4/7 abzielen, um durch Th17-Zellen vermittelte Entzündungen zu lindern.

In ihrer neuen nun beschreibt die US-amerikanische Arbeitsgruppe einen bisher unerkannten Mechanismus, durch den HDAC4 und HDAC7 unabhängig voneinander und dennoch kooperativ agieren, um die Differenzierung und Transkription von Th17-Zellen zu steuern.

„Die Rolle von HDACs der Klasse IIa in Th17-Zellen und entzündlichen Erkrankungen war bisher weitgehend unerforscht geblieben“, merkt Hauptautor Ka Lung Cheung, Assistenzprofessor für Pharmakologische Wissenschaften am Icahn Mount Sinai, an. „Mechanistisch gesehen haben wir herausgefunden, dass HDACs der Klasse IIa sowohl die Aktivierung als auch die Unterdrückung der Gentranskription steuern, um den Prozess der Th17-Zelldifferenzierung zu regulieren. Diese bedeutende Entdeckung vertieft unser Verständnis der bisher unklaren Rolle von HDACs der Klasse IIa in der Biologie und bei menschlichen Krankheiten.“

Als entscheidender Aspekt ihrer Untersuchung stellte das Forscherteam fest, dass ein wirksamer HDAC-Inhibitor der Klasse IIa – TMP269 – die Differenzierung von Th17-Zellen in einem C.-ulcerosa-Mausmodell beeinflusste. Diese entscheidende Entdeckung unterstreicht das Potenzial der pharmakologischen Hemmung von HDACs der Klasse IIa als vielversprechenden therapeutischen Ansatz zur Behandlung von Th17-bedingten Entzündungs- und Autoimmunerkrankungen, heißt es in der Studie.

Aufbauend auf diesen Erkenntnissen planen Forscher im Zhou Lab und im Cheung Lab am Mount Sinai Hospital, sich auf die Weiterentwicklung von HDAC-Inhibitoren der Klasse IIa mit besserer Wirksamkeit zur Behandlung verschiedener Arten von Th17-vermittelten Krankheiten zu konzentrieren.

„Wir haben in unserer Studie zwar primär CED, insbesondere die Colitis, untersucht“, sagt Zhou, „doch wir glauben, dass unsere Erkenntnisse den Weg ebnen für umfangreiche Forschungsarbeiten zu fortschrittlichen Therapien, die auf schwere Entzündungen bei verschiedenen anderen Pathologien des menschlichen Körpers abzielen.“