Lassen sich Medulloblastome durch Cuproptose bekämpfen?

Medulloblastome gehören zu den häufigsten Hirntumoren im Kindesalter. Insbesondere Medulloblastome der Gruppe 3 sind aggressiv und bislang unheilbar. Forschende unter der Leitung der University of Michigan haben nun ein neues Zielmolekül identifiziert, das helfen dabei helfen könnte, gegen die tödlichen Tumore vorzugehen.

Im Vergleich zu normalen Zellen nutzen Krebszellen Nährstoffe auf andere Weise, um neue Moleküle aufzubauen und Energie zu gewinnen. Um herauszufinden, welche Stoffwechselwege sich konkret bei Medulloblastomen der Gruppe 3 unterscheiden, untersuchte das Team mehr als 2000 Gene.

Dabei fanden sie heraus, dass hohe Konzentrationen des Gens für Dihydrolipoyltransacetylase (DLAT) mit einer geringeren Überlebensrate der Patienten verbunden waren. Das Team entdeckte außerdem, dass dieses DLAT-Gen von c-MYC kontrolliert wird, einem Protein, das für die Biologie von Medulloblastomen der Gruppe 3 von zentraler Bedeutung ist. Das Protein c-MYC wird wiederum durch die Isocitratdehydrogenase 1 reguliert.

Anhand von Zelllinien und Mausmodellen zeigte das Team, dass DLAT eine Rolle im Stoffwechsel und bei der Reaktion auf oxidativen Stress spielt. Hohe DLAT-Spiegel machten Medulloblastome der Gruppe 3 aber auch empfindlicher für den kupferabhängigen Zelltod, die sogenannte Cuproptose.

„Obwohl Kupfer für die Entwicklung des Gehirns wichtig ist, wissen wir, dass zu viel oder zu wenig davon Krankheiten verursachen kann“, erklärte Dr. Sriram Venneti, Professor für Pathologie und Pädiatrie und Mitglied des Rogel Cancer Center. „Cuproptose ist eine neu entdeckte Form des kupferabhängigen Zelltods. Auch wenn wir noch nicht wissen, wie sie funktioniert, gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass einige Krebsarten dafür empfindlich sind.“

Um sich dies zunutze zu machen, verwendete das Forscherteam ein Molekül namens Elesclomol, das den Kupfergehalt in Tumorzellen erhöht, um diese abzutöten. Mäuse, die mit Elesclomol behandelt wurden, lebten länger und wiesen im Vergleich zu den Kontrollmäusen weniger Tumorgewebe auf.

„Ein Medikament zu finden, das in das Gehirn eindringen kann, ist normalerweise eine große Herausforderung“, erklärte Venneti. „Elesclomol kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und selbst in sehr geringen Konzentrationen in das Gehirn gelangen.“

Das Molekül wurde bereits bei anderen Erkrankungen bei Erwachsenen eingesetzt, darunter solide Tumore, was die Forscher hoffen lässt, dass es auch bei Kindern wirkt.

Das Team arbeitet nun daran, besser zu verstehen, wie überschüssiges Kupfer den Zelltod verursacht und ob Elesclomol mit Immuntherapien kombiniert werden kann.

„Tumore sind heterogen, und es ist möglich, dass Elesclomol besser für Patienten mit Hirntumoren mit höheren c-MYC- und DLAT-Werten geeignet ist“, erklärte der Forscher.

„Wir hoffen, bald mit klinischen Studien beginnen zu können, um zu sehen, ob unsere Ergebnisse uns im Kampf gegen diese Krebsart helfen können.“