Leigh-Syndrom: Künstliche Intelligenz hilft bei Suche nach neuen Therapien

Gemeinsam mit einem Team der Universität Luxemburg ist es Düsseldorfer Forschenden unter Einsatz von Künstlicher Intelligenz (KI) gelungen, ein Modell zum besseren Verständnis des Leigh-Syndroms zu etablieren. In dem Zuge gelang es Ihnen, neue Wirkstoffkandidaten zur Behandlung der Erkrankung zu identifizieren. 

Das Leigh-Syndrom zählt mit einem Fall je 36.000 Lebendgeburten zu den Seltenen Erkrankungen, ist eine fortschreitende Erkrankung des Gehirns und zählt zu den Mitochondriopathien. Sie tritt in der Regel schon im Kindesalter auf und führt zu Schädigungen und Nekrosen im Gehirn. Als Folge können schwere Symptome wie eine Störung der geistigen Entwicklung, epileptische Anfälle, Muskelschwäche und ein Versagen des Atemantriebs auftreten. Die Lebenserwartung ist stark einschränkt und die meisten Betroffenen versterben innerhalb weniger Jahre nach Diagnosestellung. Eine zugelassene Therapie gibt es zurzeit noch nicht.

Hirnorganoide als Zugang zur Erkrankung

Die Herausforderung in der Erforschung des Leigh-Syndroms und der Identifizierung möglicher Therapieansätze liegt unter anderem darin, dass die Fallzahlen so gering sind. Zusätzlich erschwert wird sie dadurch, dass es sowohl in der Zellkultur als auch im Tierversuch nur wenige Modelle gibt, an denen der menschliche Krankheitsverlauf zuverlässig dargestellt werden kann.

Gemeinsam mit Prof. Antonio Del Sol (Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, Universität Luxemburg, CICbioGUNE Biskaia, Spanien) und seiner Arbeitsgruppe hat sich das Team rund um Prof. Alessandro Prigione (Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie) zur Aufgabe gemacht, Modelle zur besseren Erforschung des Leigh-Syndroms zu entwickeln. Dazu haben die Forschenden in Düsseldorf zunächst aus von Patienten gewonnenen Zellen pluripotente Stammzellen entwickelt. Im Labor konnten die Forschenden diese Zellen nutzen, um Hirnorganoide zu entwickeln. Dabei gelang es Prigione und seinem Team, in den Organoiden die Genvariation zu imitieren, die im Menschen das Leigh-Syndrom auslöst. So ist es möglich, dass Leigh-Syndrom und den Einsatz verschiedener Wirkstoffe im Labor abzubilden und zu erforschen.

Zwei Wirkstoffkandidaten aus der Dermatologie wirken auch auf Hirnzellen

Anhand der Hirnorganoide haben die Forschenden ein Wirkstoffscreening durchgeführt, um mögliche Wirkstoffe zur Behandlung des Leigh-Syndroms zu identifizieren. Um diesen Prozess des Repurposings zu optimieren, machten sich die Forschenden KI zu Nutze. Dazu entwickelte das luxemburgische Team einen auf Deep Learning basierenden Algorithmus, mit dessen Hilfe es den Forschenden gelang, zwei Wirkstoffkandidaten zu identifizieren, die zur Therapie des Leigh-Syndroms infrage kommen könnten – Talarozol und Sertaconazol. Talarozol wurde ursprünglich zur Behandlung von Akne entwickelt. Sertaconazol ist bereits zur topischen Behandlung von Hautpilzerkrankungen, etwa Fußpilz, zugelassen.

Prigiones Arbeitsgruppe konnte im Hirnorganoid zeigen, dass unter Einsatz beider Wirkstoffe die Entwicklung der Hirnzellen aufrechterhalten werden, das Wachstum verbessert und die Laktatfreisetzung gesenkt werden konnte. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Wirkstoffe sich auch im Patienten positiv auf den Krankheitsverlauf und die weitere Entwicklung der Patienten auswirken könnte.

KI-Algorithmus breiter einsetzbar

„Die Entwicklung der Hirnorganoide ist ein großer Erfolg für die Erforschung seltener Erkrankungen“, ist Prigione übrzeugt. „Dass wir sie nutzen konnten, um zwei potenzielle Wirkstoffkandidaten zu identifizieren, ist sehr vielversprechend. Wie wirksam Talarozol und Sertaconazol im Patienten sind, müssen weitere Studien zeigen, wir sind aber optimistisch.“ Del Sol ergänzt: „Wirkstoffscreening zum Repurposing von Wirkstoffen ist ein wichtiger Ansatz bei der Suche nach Therapieansätzen bei seltenen Erkrankungen. Wir konnten zeigen, dass der Einsatz von KI diesen Prozess künftig optimieren kann. Nicht nur beim Leigh-Syndrom, auch bei der Erforschung anderer Erkrankungen können wir künftig auf dem von uns entwickelten Algorithmus aufbauen.“

Neben der HHU, dem UKD und der Universität Luxemburg waren unter anderem auch die University of Pittsburgh, das Fraunhofer Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP Hamburg, das Biogipuzkoa Health Institute San Sebastian, das Max Delbrück Center für Molekulare Medizin Berlin, die Charité – Universitätsmedizin Berlin, die Polnische Akademie der Wissenschaften, Warschau und die Universidad Autònoma de Barcelona beteiligt.