Nanobody repariert Zelldefekt bei Mukoviszidose

Ein winziger Antikörperbaustein könnte die Behandlung von Mukoviszidose grundlegend verändern: Forschenden ist es erstmal gelungen, einen Nanobody zu entwickeln, der direkt in menschliche Zellen eindringt und den am häufigsten fehlerhaften Chloridkanal bei Mukoviszidose reparieren kann.

Bei etwa 90 Prozent der Mukoviszidose-Patienten liegt eine als F580del bezeichnete Mutation im CFTR-Kanal vor, das heißt, in seiner Proteinkette fehlt an Position 508 eine einzelne Aminosäure. Diese Veränderung führt dazu, dass CFTR falsch gefaltet und im Inneren der Zelle vorzeitig abgebaut wird, statt als Transportkanal für Wasser und Salze in der Zellmembran der Atemwege zu arbeiten. Betroffene haben dadurch zähen Schleim in der Lunge, Erreger können nicht mehr gut abtransportiert werden. Die Folge ist eine chronische Infektion und Entzündung der Atemwege, die zu einem fortschreitenden Verlust der Lungenfunktion führt – im schlimmsten Fall macht das eine Lungentransplantation nötig.

In den vergangenen Jahren haben drei niedermolekulare Wirkstoffe (CFTR-Modulatoren) die Behandlung von Mukoviszidose spürbar verbessert: Mithilfe der Dreifachtherapie aus Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor (ETI) kann die Funktionsweise des CFTR-Kanals auf etwa 50 Prozent des normalen Wertes angehoben werden. Die chronische Entzündung und Infektion der Lunge bestehen aber häufig fort, zudem gibt es Patienten, bei denen diese Therapie nicht wirkt oder die sie nicht vertragen.

Ein Antikörper als Reparaturhelfer

Für diese Gruppe könnte es künftig weitere Behandlungsoptionen geben: Das Team um den Chemiker Prof. Christian Hackenberger vom Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) hat im Labor ein neues Molekül entwickelt, das das fehlgefaltete CFTR direkt im Zellinneren stabilisiert. Hierbei handelt es sich um einen Nanobody – ein winziger, aber stabiler Antikörperbaustein, der sich präzise an definierte Oberflächen von Proteinen anlagern kann. Dieser wird chemisch mit einem „Transportsignal“, sogenannten zellpenetrierenden Peptiden, versehen, die ihm helfen, direkt in Schleimhautzellen der Lunge einzudringen. Dort bindet der Nanobody an das defekte Kanal-Protein und hilft ihm, die richtige Form anzunehmen.

Die Forschenden konnten zeigen, dass sich der Nanobody in Zellen, die von Mukoviszidose-Patienten stammten, über mindestens 24 Stunden an den mutierten CFTR-Kanal heftete. Die Zellen schädigte er dabei nicht. Funktionelle Untersuchungen belegten zudem, dass der korrigierte Kanal wieder Chlorid über die Zellmembran transportierte.

Kombination aus Dreifachtherapie und Nanobody

In Kombination mit der etablierten ETI-Dreifachtherapie zeigte der Nanobody in diesen Zellkulturen einen ausgeprägten Synergieeffekt: Während die ETI-Wirkstoffe die Funktion des defekten CFTR-Kanals im Mittel etwa zur Hälfte wiederherstellten, ließ sich die Kanal-Aktivität durch die zusätzliche Gabe des Nanobodys auf knapp 90 Prozent des Normalniveaus steigern.

Damit zeigt die Studie, dass von außen zugegebene, zellgängige Nanobodys krankheitsrelevante, fehlgefaltete Proteine im Inneren von Zellen stabilisieren und ihre Funktion wiederherstellen können. „Es handelt sich, neben dem präklinischen Machbarkeitsnachweis einer Reparatur des CFTR-Kanals, um das erste Beispiel eines funktionalen zellpermeablen Antikörpers: Bisher wurden zellgängige Nanobodys vor allem zum Sichtbarmachen intrazellulärer Zielstrukturen oder zur gezielten Abtötung von Zellen eingesetzt“, erklärt Hackenberger.

„Da die Nanobodys direkt im Bereich der F508del-Mutation binden, ermöglichen sie es, die Reifungsstörung der CFTR-Kanäle noch gezielter zu behandeln“, ergänzt Prof. Marcus Mall, Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensivmedizin an der Charité. „Durch diesen neuen Wirkmechanismus lässt sich die CFTR-Funktion in Kombination mit den bestehenden CFTR-Modulatoren deutlich besser korrigieren. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass mit diesem neuen Ansatz sogar eine vollständige Normalisierung der CFTR-Funktion möglich ist. Dies wäre ein weiterer Durchbruch für die Therapie der Mukoviszidose.“

Perspektiven über Mukoviszidose hinaus

Bis zu einer klinischen Anwendung des Ansatzes bei Mukoviszidose müssen den Forschenden zufolge jedoch noch zentrale Fragen gelöst werden, etwa eine geeignete Formulierung für eine inhalative Anwendung und eine effiziente Durchdringung des zähen CF-Schleims. Zudem ist noch unklar, wie der Nanobody im Körper wirkt und wie das Immunsystem auf eine Nanobody-Behandlung reagiert. Diese Herausforderungen werden aktuell im Sonderforschungsbereich 1449 „Dynamische Hydrogele an Biogrenzflächen“ bearbeitet, in dessen Rahmen auch die aktuellen Ergebnisse entstanden sind.

Der Ansatz einer intrazellulären Nanobody-Therapie könnte laut den Wissenschaftlern jedoch auch über Mukoviszidose hinaus bei anderen seltenen genetischen Krankheiten hilfreich sein, bei denen Proteinfehlfaltung eine Rolle spielt und für die es bisher kaum wirksame Behandlungen gibt.

 

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