ALS: Immunsignaturen beeinflussen Krankheitsprogression und Überleben

Eine neue US-amerikanische Studie fand heraus, dass sich Immunsignaturen bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) je nach Typ (genetisch oder nicht-genetisch), Krankheitsstadium und Fortschrittsgeschwindigkeit der Erkrankung unterscheiden. Das Ausmaß der Entzündung korreliert mit der Rate des Krankheitsfortschritts.

Patienten mit ALS leben nach dem Auftreten der ersten Symptome durchschnittlich nur drei Jahre, wenngleich manche Patienten fast zehn Jahre überleben können. Was diese Unterschiede in der Überlebensdauer bedingt, blieb bislang ein Rätsel.

Eine neue Studie von Northwestern Medicine liefert nun neue Erkenntnisse: Sie belegt, dass ALS in einer dominoartigen Kaskade von Ereignissen verläuft, die mit einem frühzeitigen Zerfall innerhalb der Motoneurone beginnt und auf die eine schädliche Entzündungsreaktion folgt. Diese Ergebnisse tragen dazu bei zu erklären, warum sich die Krankheit im Laufe der Zeit verschlimmert, warum die Krankheit bei manchen Patienten schneller voranschreitet als bei anderen und wie künftige Behandlungen stärker personalisiert werden könnten. Die Studie wurde kürzlich in der Fachzeitschrift „Nature Neuroscience“ veröffentlicht.

Der Dominoeffekt

„Diese Studie zeigt, dass ALS kein einzelnes Ereignis ist, sondern eine dominoartige Kaskade darstellt. Sie beginnt innerhalb der Motoneurone mit einer TDP-43-Pathologie und wird anschließend durch eine schädliche Immunreaktion im Blutkreislauf und im Rückenmark verstärkt“, erklärt David Gate, Leiter des Abrams Research Center on Neurogenomics an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University (USA) und einer der korrespondierenden Autoren der Studie.

Die Studie ergab, dass sich Immunzellen an jenen Stellen ansammeln, an denen Motoneurone absterben und eine TDP-43-Pathologie vorliegt – ein charakteristisches Merkmal der ALS. Dabei zeigten sich spezifische Entzündungsmuster, die vom jeweiligen ALS-Typ (genetisch bedingt oder nicht-genetisch – die häufigste Form) sowie von der Geschwindigkeit des Krankheitsfortschritts abhingen.

„Die Intensität der Entzündung im Rückenmark bestimmt nicht, wann jemand an ALS erkrankt – sie bestimmt vielmehr, wie schnell die Krankheit voranschreitet und wie lange der Patient überlebt“, erläutert der Ko-Erstautor Evangelos Kiskinis, außerordentlicher Professor für Neurologie und Neurowissenschaften an der Feinberg School of Medicine. „Wenn es uns gelingt, diese spezifischen Immunsignaturen therapeutisch ins Visier zu nehmen, können wir das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen.“

Mithilfe modernster Techniken analysierten die Wissenschaftler Blut- und Rückenmarksproben von fast 300 Patienten – sowohl lebenden als auch verstorbenen –, die an nicht-genetischen oder genetischen (verursacht durch Veränderungen im C9orf72-Gen) Formen der ALS litten; zudem wurden Proben einer Kontrollgruppe untersucht.

„Wir stellten fest, dass die Immunzellen im Blut von ALS-Patienten ein entzündliches Aktivierungsprofil aufwiesen. Zudem identifizierten wir jene Gene, die diese Entzündungsreaktion im Rückenmark – genau dort, wo sich die Motoneurone befinden – steuern“, so Gate. „Diese entzündeten Immunzellen standen in Verbindung mit der ALS-Pathologie, was unsere Hypothese, dass das Immunsystem schädlich wirkt, unterstützt. Es reagiert auf die Pathologie und trägt dazu bei, dass sich der Krankheitsverlauf verschlimmert.“

Die Ergebnisse legen nahe, dass Therapien, die gezielt auf diese immunologischen Signaturen einwirken, das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen könnten; zudem deuten sie darauf hin, dass künftige Therapeutika möglicherweise auf spezifische ALS-Subtypen und Krankheitsstadien zugeschnitten sein müssen, um ihre volle Wirksamkeit zu entfalten, so die Autoren.

Hochauflösende Analyse von Immunzellen und Rückenmark

„Für das Forschungsfeld der ALS stellt diese Arbeit eine absolute Neuheit dar“, sagt Gate. „Dies ist die erste eingehende molekulare Untersuchung des Verhaltens des Immunsystems bei verschiedenen Formen der ALS – unter Einsatz von Technologien, die es uns ermöglichen, präzise zu bestimmen, welche Immungene im Gewebe der Patienten aktiv sind und an welchen Stellen.“

Die Wissenschaftler nutzten die Einzelzell-RNA-Sequenzierung, um Blutproben von 40 lebenden ALS-Patienten zu analysieren; für die Untersuchung von Rückenmarksgewebe von 18 verstorbenen Studienteilnehmern setzten sie hingegen die räumliche Transkriptomik ein – eine Technik, die es ermöglicht, die genaue räumliche Lokalisation der Genaktivität innerhalb einer Gewebeprobe zu bestimmen. Sie verglichen Patienten mit nicht-genetischer ALS mit solchen, die an der genetischen Form der Erkrankung litten; dies erlaubte es den Forschern zu erkennen, wie sich die Immunaktivität je nach ALS-Typ und Krankheitsstadium unterscheidet. Um die Entzündungsreaktionen innerhalb des zentralen Nervensystems von ALS-Patienten noch eingehender zu untersuchen, analysierten die Wissenschaftler RNA aus postmortalen Gewebeproben von 237 ALS-Patienten.

Bei Patienten, deren Krankheit rasch voranschritt, zeigte sich eine erhöhte Aktivität bestimmter Immungene, während Patienten mit der genetischen Form ein anderes Spektrum veränderter Immungene aufwiesen. Im Rückenmark sammelten sich diese aktivierten Immunzellen direkt an jenen Stellen an, an denen ein Verlust von Motoneuronen zu verzeichnen war, sowie in unmittelbarer Nähe der für ALS charakteristischen toxischen Proteinablagerungen.

„Wir stellten fest, dass bei Patienten mit einem schwereren klinischen ALS-Verlauf eine verstärkte Expression von Komplementgenen vorlag. Diese Gene kodieren für Proteine, die als erste Verteidigungslinie des Körpers gegen Krankheitserreger oder Gewebeschäden aktiviert werden“, erklärte Gate.

Perspektiven für die zukünftige Forschung

Nachdem ein direkter Zusammenhang zwischen dem Immunsystem und ALS identifiziert wurde, erklärt Gate, der nächste Schritt für sein Labor bestehe darin, die Forschung auf eine größere Anzahl von Patienten auszuweiten und den motorischen Schaltkreis genauer zu untersuchen.

„Unser nächster Schritt ist es, genau zu kartieren, wie sich diese Immunreaktion über den gesamten motorischen Schaltkreis ausbreitet: vom Gehirn abwärts durch das Rückenmark bis hinaus zu den Muskeln“, sagte Gate. „Durch eine eingehende Profilierung des motorischen Schaltkreises werden wir ein wesentlich klareres Bild davon erhalten, wo und wann Entzündungen ein schnelleres Fortschreiten der Erkrankung vorantreiben. Dies sollte uns dabei helfen, gezielt immunologisch wirkende Therapien zu entwickeln, die den Krankheitsverlauf verlangsamen und die Überlebensdauer über alle ALS-Subtypen hinweg verlängern“, so Gate weiter.

Der nächste Schritt für das Labor von Kiskinis wird darin bestehen zu prüfen, ob ein kausaler Zusammenhang zwischen einer TDP-43-Dysfunktion und Entzündungen besteht – ein Zusammenhang, den er vermutet. „Wir versuchen, den genauen Mechanismus zu entschlüsseln, der die TDP-43-Dysfunktion in Nervenzellen mit entzündlichen Reaktionen verknüpft“, erklärt Kiskinis.

(lj/BIERMANN)

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