Neue Blutbiomarker sagen den Beginn der ALS voraus

Neue Biomarker im Blut könnten den Beginn einer amyotrophen Lateralsklerose (ALS) bereits Monate bis Jahre vor den ersten Symptomen anzeigen. Eine Langzeitstudie identifizierte eine 19-Protein-Signatur, die künftig den gezielten Einsatz präventiver Therapien ermöglichen könnte.

Monate bis mehrere Jahre vor dem Auftreten von Symptomen der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) kann es zu drastischen Veränderungen der Konzentration bestimmter Blutproteine ​​kommen. Forschende analysierten Daten der langjährigen, von den National Institutes of Health (NIH) finanzierten Studie „Pre-symptomatic Familial ALS“ (Pre-fALS), um eine Reihe von Schlüsselproteinen zu identifizieren, die das Auftreten einer klinisch manifesten ALS vorhersagen könnten. Durch die Vorhersage des Symptombeginns könnten Mediziner präventiv eingreifen, noch bevor die für ALS charakteristische, irreversible Schädigung der Motoneuronen einsetzt.

„Hätte mich in der Vergangenheit jemand mit einer ALS-assoziierten genetischen Variante gefragt, wann bei ihm Symptome auftreten würden, hätte ich kaum eine fundierte Einschätzung abgeben können“, berichtet Studienleiter Michael Benatar, Professor für Neurologie und Public Health Sciences an der University of Miami. „Diese Biomarker geben uns eine viel genauere Vorstellung vom zeitlichen Ablauf; wir können damit den Zeitraum bis zum Symptombeginn mit einer durchschnittlichen Abweichung von etwa 18 Monaten abschätzen. Damit lässt sich arbeiten.“

Präsymptomatische ALS als Modell für die Biomarkerforschung

Seit fast 20 Jahren sammelt die Pre-fALS-Studie – geleitet von Benatar und Joanne Wuu (Research Associate Professor für Neurologie und Public Health Sciences an der University of Miami) – Daten und biologische Proben von Personen, die ein deutlich erhöhtes genetisches Risiko für ALS aufweisen, bei denen die Krankheit jedoch noch nicht ausgebrochen ist (d. h. noch keine Phänokonversion stattgefunden hat). Obwohl diese Kohorte einzigartig ist und die Untersuchung der präsymptomatischen ALS ermöglicht, deuten neuere Studien darauf hin, dass die Ergebnisse der Pre-fALS-Studie wahrscheinlich auch für die Allgemeinbevölkerung von Bedeutung sind.

Im Jahr 2017 zeigte eine Analyse von zehn Pre-fALS-Teilnehmenden, bei denen Symptome aufgetreten waren, dass die Konzentration der „Neurofilament Light Chain“ (NfL) – eines Strukturproteins in Neuronen – im Blut in den Monaten vor der ALS-Phänokonversion stark anstieg. Da bei immer mehr Studienteilnehmenden Symptome oder Krankheitszeichen auftreten, haben sich neue Möglichkeiten zur Suche nach weiteren Biomarkern für die präsymptomatische ALS ergeben.

19-Protein-Signatur verbessert die Vorhersage

Nun wandten die Forschenden ein Hochdurchsatz-Verfahren zur Proteinanalyse namens Olink auf Plasmaproben von 137 Studienteilnehmenden an; 33 von ihnen zeigten klinische Anzeichen einer ALS oder einer frontotemporalen Demenz. Nachdem das Team Daten zu den Konzentrationen von mehr als 5.000 Proteinen erhoben hatte, identifizierte es 92 Proteine, deren Konzentrationen bereits vor dem späteren Auftreten klinischer Symptome verändert waren.

Mithilfe von Verfahren des maschinellen Lernens untersuchten die Autoren, wie verschiedene Proteinkombinationen das künftige Risiko einer Phänokonversion vorhersagen könnten. Sie entschieden sich für eine Auswahl von 19 Proteinen – darunter NfL –, die über Zeiträume von sechs Monaten bis zu fünf Jahren die höchste Vorhersagegenauigkeit boten. Die Forschenden zeigten, dass ihre Vorhersagemodelle auf Basis dieser 19 Proteine ​​den tatsächlichen Symptombeginn mit einer Abweichung von weniger als zwei Jahren prognostizieren konnten.

Ähnliche Ergebnisse erzielten sie auch unter Verwendung von Daten der UK Biobank; diese ist zwar mit gewissen Einschränkungen verbunden, bildet jedoch die Allgemeinbevölkerung besser ab als die genetisch vorbelastete Pre-fALS-Kohorte. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „Nature Medicine“ veröffentlicht.

Perspektive für präventive Therapien

„Angesichts der Verfügbarkeit neuer präventiver, auf Gene ausgerichteter Behandlungen besteht ein besonders dringender Bedarf an zuverlässigen, auf Körperflüssigkeiten basierenden Signaturen, die bei Trägern von ALS-Risikogenen einen baldigen Krankheitsausbruch anzeigen“, erklärt Dr. Amy Bany Adams, kommissarische Leiterin des National Institute of Neurological Disorders and Stroke der NIH.

Tofersen, ein für die Behandlung der symptomatischen ALS zugelassenes Medikament, wird derzeit im Rahmen der Studie ATLAS als präventive Therapie bei Personen mit präsymptomatischer ALS untersucht. Diese klinische Studie wurde von Benatar in Zusammenarbeit mit dem Unternehmen Biogen konzipiert. ATLAS soll klären, ob ein Behandlungsbeginn kurz vor Auftreten der Symptome den Ausbruch der ALS verhindern oder verzögern kann. „All dies ist nur dank der Mitglieder der Gemeinschaft von Genträgern möglich, die an unsere Mission – die Prävention von ALS – glauben und unsere Forschung unterstützt sowie daran mitgewirkt haben. Es war eines der größten Privilegien meines Lebens, ihnen etwas zurückgeben zu können“, so Benatar.

(lj/BIERMANN)

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