Steatotische Lebererkrankung als Treiber von aggressivem Darmkrebs

Eine internationale Arbeitsgruppe hat aufgedeckt, wie eine steatotische Lebererkrankung die aggressivste Form des metastasierenden kolorektalen Karzinoms vorantreiben kann.

Die in „Nature“ veröffentlichten Ergebnisse erklären nicht nur, warum die Prognose für manche Darmkrebspatienten deutlich schlechter ausfällt. Sie zeigen auch auf, wie Stoffwechselstörungen – wie etwa die steatotische Lebererkrankung – das Voranschreiten der Krebserkrankung direkt beeinflussen können. Dies bereitet laut den Forschenden den Weg für präzisere Therapien, die auf den Stoffwechselzustand des jeweiligen Patienten zugeschnitten sind.

Als wesentlichen Grund für schlechte Behandlungsergebnisse beim Kolorektalkarzinom nennen die Wissenschaftler den Umstand, dass bis zu 50 Prozent der Darmkrebspatienten Sekundärtumoren in anderen Organen – vor allem in der Leber – entwickeln, was die Überlebenschancen drastisch verringert.

Bei Patienten, die Lebermetastasen entwickeln, hängt die Überlebenswahrscheinlichkeit stark davon ab, wie die Tumoren in der Leber wachsen. Als auffällig bezeichnen es die Studienautoren, dass Patienten mit Metastasen, die vom gesunden Lebergewebe abgegrenzt bleiben, eine Fünf-Jahres-Überlebensrate von rund 73 Prozent erreichen können. Im Gegensatz dazu leiden Patienten, bei denen Krebszellen in das gesunde Lebergewebe eindringen und gesunde Zellen ersetzen, anstatt sie nur zu verdrängen (Replacement-Metastasen), an einer weitaus aggressiveren Krankheitsform: Hier sinkt die Überlebensrate auf unter 44 Prozent.

Trotz dieses deutlichen klinischen Unterschieds sei noch wenig darüber bekannt, was die Entstehung dieser aggressiven Replacement-Metastasen vorantreibt, erklären die Verfasser der aktuellen Arbeit. Zudem fehle es an spezifischen Therapien, die gezielt gegen diese Metastasen wirken, sodass für Patienten mit einer ungünstigen Prognose ein erheblicher medizinischer Handlungsbedarf besteht.

Weitverbreitete Stoffwechselerkrankung mit unerwarteten Folgen

In der neuen Studie, die unter der Leitung des Labors von Prof. Sarah-Maria Fendt (Vlaams Instituut voor Biotechnologie [VIB]-KU Leuven Center for Cancer Biology) entstand, identifizierten die Forschenden einen entscheidenden, lebensstilbedingten Faktor: Dieser erklärt, warum manche Patienten solche Hochrisiko-Metastasen entwickeln. Bei dem Faktor handelt es sich um die steatotische Lebererkrankung.

Durch die Analyse von Patientenproben in Kombination mit experimentellen Modellen fanden die Wissenschaftler heraus, dass bei Patienten mit steatotischer Lebererkrankung eine deutlich höhere Wahrscheinlichkeit dafür besteht, aggressive Replacement-Metastasen zu entwickeln. Dies ist angesichts der weltweit rasant zunehmenden Häufigkeit steatotischer Lebererkrankungen – bedingt durch steigende Raten von Adipositas und Stoffwechselstörungen – von besonderer Bedeutung. „Diese Arbeit zeigt, dass ein Zustand, den wir normalerweise als metabolische Begleiterscheinung betrachten, das Verhalten von Krebs direkt beeinflussen kann“, resümiert Seniorautorin Fendt. „Sie unterstreicht, dass die Physiologie des Patienten nicht nur eine passive Randerscheinung ist, sondern den Krankheitsverlauf aktiv mitbestimmt.“

Wie ein erhöhter Fettanteil in der Leber die Tumorbiologie verändert

Die Studie deckt zudem den molekularen Mechanismus auf, der eine Leber mit Steatose mit einer aggressiven Ausbreitung von Krebs verknüpft. In einer steatotischen Leber verändern erhöhte Fettsäurespiegel den Stoffwechsel und das Verhalten von Krebszellen, indem sie das Protein MYC – einen bekannten Treiber des Krebswachstums – stabilisieren. Das stabilisierte MYC steigert die Produktion von Prolin, einer Aminosäure, die als wichtiger Baustein für Kollagen dient. Dieses Kollagen schafft ein strukturelles Umfeld, das es den Tumorzellen ermöglicht, in die Leber einzudringen und sich dort auszubreiten, wodurch Replacement-Metastasen entstehen.

„Vereinfacht ausgedrückt liefert die Fettleber sowohl das Signal als auch die Baumaterialien, die Tumoren für ein aggressiveres Wachstum benötigen“, erklärt Fendt. „Sie verändert grundlegend die Mechanismen der Metastasenbildung.“

Unmittelbare Auswirkung: Höhere Erfolgschancen bei klinischen Studien

Eine der unmittelbarsten Auswirkungen, die Ergebnisse der aktuellen Untersuchung haben könnte, betrifft die Selektion von Patienten für klinische Studien. Die Forschenden sehen hier Potenzial für eine Optimierung der Patientenauswahl. Medikamente, die auf MYC abzielen, würden bereits auf ihre Sicherheit bei Patienten geprüft – ihr klinischer Erfolg hängt jedoch davon ab, jene Patienten zu identifizieren, die am ehesten von der Behandlung profitieren könnten.

Die neue Studie bietet einen möglichen Lösungsansatz, indem sie aufzeigt, dass diese Medikamente bei Patienten mit steatotischer Lebererkrankung und Replacement-Metastasen besonders wirksam sein könnten. Dies eröffnet nach Auffassung der Autoren eine klare Strategie für die Patientenauswahl.

„Dies gibt uns ein wirkungsvolles neues Instrument zur Stratifizierung von Patienten an die Hand“, formuliert Fendt. „Indem wir diejenigen identifizieren, die am wahrscheinlichsten profitieren, können wir klinische Studien effizienter gestalten und letztlich wirksame Behandlungen schneller zu den Patienten bringen.“

Eine verbesserte Patientenauswahl könnte die Erfolgsraten von Studien erhöhen, unnötige Behandlungen reduzieren und die Entwicklung zielgerichteter Therapien beschleunigen, sind die Forschenden überzeugt.

Neue Behandlungswege eröffnen

Als wichtig heben die Wissenschaftler auch Folgendes hervor: Ihre Studie zeige auf, wie sich dieser Prozess therapeutisch nutzen lässt. Durch gezielte Eingriffe in verschiedene Schritte des beschriebenen Signalwegs – etwa am MYC-Protein, bei der Prolinproduktion oder der Kollagenbildung – konnten die Forschenden die Bildung und das Wachstum aggressiver Metastasen in fortgeschrittenen experimentellen Systemen, einschließlich aus Patientengewebe gewonnenen Modellen, signifikant reduzieren.

Diese Ergebnisse lassen ihrer Ansicht nach neue therapeutische Möglichkeiten erkennen, die auf den Stoffwechselzustand des Patienten zugeschnitten sind.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass wir auf mehreren Ebenen dieses Prozesses eingreifen können“, erklärt Fendt. „Dies eröffnet völlig neue Möglichkeiten für die Entwicklung von Therapien, die gezielt gegen die gefährlichsten Formen der Metastasierung gerichtet sind – insbesondere bei Patienten mit Lebererkrankungen wie der Steatose.“

Die Studie unterstreicht, wie wichtig es ist, die Stoffwechselgesundheit in die Krebsbehandlung einzubeziehen. Der Fettgehalt der Leber könnte potenziell als Biomarker dienen, um Behandlungsentscheidungen zu steuern und den Krankheitsverlauf vorherzusagen.

Grundlegender Wandel im Verständnis von Krebs

„Diese Arbeit verändert unsere Sichtweise“, erklärt Dr. Yiming Peng-Winkler (VIB-KU Leuven, Universitätsklinikum Düsseldorf), Erstautorin der Studie. „Sie zeigt, dass wir für eine wirksame Krebsbehandlung nicht nur den Tumor betrachten dürfen, sondern auch das Umfeld berücksichtigen müssen, von dem er abhängt. Nur so können wir wirklich präzise und wirksame Therapien entwickeln.“

Im weiteren Sinne verdeutlicht die Studie ein grundlegendes Prinzip: Die Progression einer Krebserkrankung wird nicht nur durch die Tumorzellen selbst bestimmt, sondern auch durch deren Umgebung. Indem die aktuelle Arbeit aufdecke, wie eine Fettlebererkrankung aggressive Metastasenbildung fördert, liefere sie sowohl eine mechanistische Erklärung für unterschiedliche Krankheitsverläufe als auch einen Wegweiser zu deren Verbesserung, sind ihre Autoren überzeugt. (ac)

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